Книга: Мононуклеарный онкогенез

Книга: Мононуклеарный онкогенез

МОНОНУКЛЕАРНЫЙ ОНКОГЕНЕЗ

Введение

злокачественный мононуклеарный заболевание лечение

Онкогенез (греч. onkos – масса, нарост, опухоль; genesis – развитие) – многоступенчатый механизм возникновения, роста и развития злокачественного процесса.

Согласно вышеуказанному определению онкогенез состоит из трех основных процессов, причем каждый последующий – есть результат предыдущего, каждый имеет свои отличительные особенности и онкогенез может закончиться на каждом из них.

В современной онкологии наиболее спорным является основной или фундаментальный вопрос – природы злокачественного процесса, т. к. до сих пор продолжаются споры о происхождении злокачественных клеток.

Мы не надеемся охватить всю проблему онкогенеза, да это в принципе и не возможно сделать. Наша задача создать простую доступную для понимания универсальную теорию, где многие признанные факты нашли бы свое место.

1. Злокачественная клетка

В доступной литературе имеются описания молекулярно-генетических механизмов онкогенеза. Попробуем суммировать и проанализировать основные его положения:

1-я стадия (инициации) – под канцерогенным воздействием (ионизирующее излучение, эндо- и экзоканцерогены, вирусы) наряду с относительно нейтральными повреждениями генома, могут происходить значимые мутации в онкогенах и антионкогенах. При этом возникает характерный спектр нарушений на генном, хромосомном и геномном уровнях: амплификации (увеличение копийности генов), делеции, инсерции, транслокации, микромутации (точковые замены, микроделеции, микроинсерции) и др.

Условия инициации:

– инициатор (ионизирующее излучение, эндо- и экзоканцерогены, вирусы) должен быть применен однократно и кратковременно, причем от дозы инициатора зависит частота возникновения злокачественного процесса – чем сильнее, тем вернее;

– инициация может происходить только во время митоза клетки, т.е. в зоне естественной интенсивной пролиферации соматических клеток;

– более вероятно, что инициация произойдет в зоне с хронически усиленной пролиферацией, стимулированной внешним или внутренним влиянием, т.е. определенные хронические процессы в организме-носителе, должны постоянно поддерживать усиленную пролиферацию соматических клеток;

– инициация необратима, т.е. нарушения на генном, хромосомном и геномном уровнях нельзя восстановить до нормального состояния;

– инициация должна полностью прекратиться и только после этого может воздействовать промотор, т.е. необходимо изменение условий нахождения клетки: инициация должна происходить, когда клетка находится в одних условиях, а дальнейшее воздействие на клетку (промоция), когда клетка с измененным генотипом находится уже совершенно в других условиях существования и микроокружения;

– учитывая, что в злокачественной клетке проявляются эмбриональные черты, то пролиферирующая зона должна иметь свое начало с эмбрионального периода развития организма, а также в период трансформации нормальной пролиферирующей соматической клетки в злокачественную клетку должны быть созданы условия, подобные эмбриональным;

– известно, что злокачественные клетки имеют различный уровень потентности: от унипотентной до полипотентной, т.е. уровень потентности клетки-предшественницы в процессе трансформации в первичную стволовую злокачественную клетку должен быть достаточно высоким – унипотентный или полипотентный;

– Шимке Р.Н. (1981): минимальная частота злокачественных новообразований передаваемых по наследству составляет в среднем 7% (1–15% по данным разных авторов, по различным онкологическим заболеваниям), т.е. в среднем в 7% случаев, возникают злокачественные заболевания, передаваемые по наследству «кровным» родственникам. Здесь этап инициации не обязателен, необратимые изменения генотипа ядерной ДНК уже переданы по наследству.

Таким образом, однократное и кратковременное канцерогенное воздействие, приводит к необратимым генотипическим изменениям ядерной ДНК пролиферирующей соматической клетки. Однако для «зарождения» стволовой злокачественной клетки одной инициации недостаточно.

2-я стадия (промоции): генотипически измененная клетка подвергается воздействию промотора в условиях отличных от первоначального состояния. В первую очередь, воздействию подвергаются клеточная мембрана и цитоплазма. Структурные изменения клеточной мембраны и химические изменения в цитоплазме клетки, влияют на проявление генотипических изменений ядерной ДНК – эпигенетический механизм.

Условия промоции:

– промоция эффективна только после инициации и, более того, после полного прекращения воздействия инициатора, т.е. инициированная клетка должна находиться в других условия существования и микроокружения;

– интервал между инициацией и промоцией не влияет на конечную частоту злокачественных новообразований, т.е. продолжительность жизни инициированной клетки может быть вариабельный, но желательно, как можно дольше (месяцы, годы);

– промотор должен воздействовать на инициированную клетку длительно и непрерывно, т.е. инициированная клетка с продолжительным жизненным циклом должна находиться в определенных изолированных условиях, когда агрессивное воздействие на нее может продолжаться сравнительно долго (месяцы, годы);

– промотор должен оказывать многообразное влияние на инициированную клетку: структурную организацию клеточной мембраны с изменением ее избирательной проницаемости, химическое состояние цитоплазмы, клеточную дифференцировку, возможность блока межклеточных связей и др.;

– промоция обратима в начале стадии, т.е. начальные проявления воздействия промотора, могут исчезнуть, и клетка вернется к своему инициированному состоянию;

– Варбург О.Г. (1956): злокачественные клетки возникают путем отбора при нарушении дыхания нормальных клеток, в условиях с низким содержанием кислорода или бескислородной среде. Большинство клеток в этих условиях погибают, а те, которые в процессе отбора изменяют свой обмен в сторону интенсивного гликолиза, т.е. бескислородного освобождения энергии – выживают, размножаются и через ряд поколений образуют злокачественный очаг.

Таким образом, пролиферирующая соматическая клетка, имеющая генотипические изменения ядерной ДНК, попадает в «суперусловия», где подвергается длительному и непрерывному (месяцы, годы) агрессивному воздействию в условиях бескислородной среды. В результате она приобретает эпигенетические изменения – структурные нарушения клеточной мембраны и химические изменения в цитоплазме.

В настоящее время считается, что генотипические и эпигенетические изменения пролиферирующей соматической клетки, являются подготовительными и, в тоже время, пусковыми к механизму собственно трансформации в стволовую злокачественную клетку. Непременным условием для осуществления механизма трансформации является достаточная изоляция от влияния организма-носителя.

2. Злокачественные заболевания

Все злокачественные заболевания человека подразделяются на две основные группы: гемобластозы и солидные опухоли. Принцип подразделения основан на различной локализации злокачественного процесса и известной схожести злокачественных клеток с нормальными клетками микроокружения.

Вопрос о происхождении злокачественных заболеваний остается спорным, несмотря на имеющуюся большую информацию и многочисленные фактические данные. И если ранее говорили о гистогенезе – тканевом происхождении, то сейчас уже можно говорить о цитогенезе – клеточном происхождении злокачественных новообразований.

Считается наиболее изученным цитогенез злокачественных заболеваний кроветворной и лимфоидной ткани, в основе которого положено учение о стволовых и полустволовых клетках-предшественниках кроветворения. Цитогенез солидных опухолей до сих пор не изучен, нет четкого представления из каких клеток-предшественников возникают злокачественные клетки. Именно поэтому мы и будем рассматривать в основном вопросы, касающиеся солидных опухолей, проводя возможную аналогию с гемобластозами.

Общие признаки гемобластозов и солидных опухолей:

1.  Этиология: химические вещества (эндо- и экзоканцерогены), ионизирующее излучение, вирусы.

2.  Патогенез: генотипические изменения ядерной ДНК и эпигенетические изменения – нарушения структуры клеточной мембраны и химические процессы в цитоплазме клетки с появлением новых свойств или переписывание информации с ДНК/РНК вируса на геном клетки, что в конечном итоге приводит к возникновению признаков злокачественного роста.

3.  Диагностика: клиника, лабораторные и инструментальные методы исследования с обязательным морфологическим подтверждением диагноза (гистологическое или цитологическое исследование).

4.  Осложнения: инфекционные, тромботические, нарушение нормального механизма костеобразования, желудочно-кишечные осложнения (тошнота и рвота, икота, задержка стула, диарея, мукозиты), интоксикация, психические изменения (тревога, депрессия, агрессивные реакции, суициды).

5.  Принципы патогенетической терапии: воздействия подавляющие пролиферацию злокачественных клеток (рентгеновское облучение, химиотерапия, гормонотерапия, иммунотерапия), витаминная терапия, вспомогательная терапия (переливание крови, купирование инфекции, терапия тромбозов и кровотечений), трансплантация костного мозга.

6.  Причины смерти: кахексия, присоединившаяся инфекция, тяжелая анемия, тромбоэмболические осложнения, массивные кровотечения и кровоизлияния.

7. Основные признаки злокачественности: передача всех свойств по наследству, сохранение принципа злокачественной прогрессии, бесконтрольное деление клеток, инвазивный рост, метастазирование.

Таким образом, общая схожесть гемобластозов и солидных опухолей заложена на генетическом уровне.

Различия между гемобластозами и солидными опухолями

Рассмотрим каждую группу злокачественных заболеваний в отдельности, при этом гемабластозы разделим на две подгруппы: лейкозы и лимфомы.

На основании изучения «начала» всех злокачественных заболеваний, можно сделать следующие выводы:

1. Лейкозы – это многочисленная разнородная группа злокачественных заболеваний, развивающихся из гемопоэтических (кроветворных) клеток поражающих красный костный мозг:

– клетками-предшественниками стволовых злокачественных клеток являются полипотентные или унипотентные стволовые клетки очагов миело- или лимфопоэза в красном костном мозге;

– обе стадии (инициации и промоции) «зарождения» стволовой злокачественной клетки происходят в одном месте – в красном костном мозге;

– основой «зарождения» стволовой злокачественной клетки является блок дифференцировки и трансформация полипотентной или унипотентной стволовой клетки миело- или лимфопоэза;

– механизм «зарождения» стволовой злокачественной клетки заключается в генотипических и эпигенетических изменениях полипотентной или унипотентной стволовой клетки миело- или лимфопоэза, под канцерогенным воздействием;

– начинается злокачественный процесс с «зарождения» одной стволовой злокачественной клетки, которая затем формирует клон злокачественных клеток;

– проявляется заболевание развитием злокачественного процесса в красном костном мозге, при этом первичный злокачественный очаг отсутствует;

– развивается злокачественный процесс за счет пролиферации злокачественных клеток в пределах красного костного мозга, гематогенного и лимфогенного распространения по организму-носителю;

– влияет злокачественный процесс на гемопоэз, гомеостаз, иммунитет и т.д.

2. Лимфомы – это группа злокачественных гематологических заболеваний лимфатической ткани, характеризующихся злокачественной трансформацией лимфоидных клеток:

– клетками-предшественниками стволовых злокачественных клеток являются полипотентные или унипотентные стволовые клетки лимфопоэза в красном костном мозге;

– 1-я стадия (инициации) «зарождения» стволовой злокачественной клетки происходит в красном костном мозге, 2-я стадия (промоции) – в месте организации первичного злокачественного очага;

– основой «зарождения» стволовой злокачественной клетки является блок дифференцировки и трансформация полипотентной или унипотентной стволовой клетки лимфопоэза;

– механизм «зарождения» стволовой злокачественной клетки заключается в генотипических и эпигенетических изменениях полипотентной или унипотентной стволовой клетки лимфопоэза, под канцерогенным воздействием;

– начинается злокачественный очаг с «зарождения» одной стволовой злокачественной клетки, которая затем формирует клон злокачественных клеток;

– проявляется злокачественный процесс организацией первичного злокачественного очага, располагающегося в лимфатических узлах (нодальное поражение) или в любых других органах и тканях (экстранодальное поражение);

– развивается злокачественный процесс за счет лимфогенного распространения по организму-носителю, иногда клетки лимфомы находят в крови, но обычно они имеют тенденцию формировать плотные опухоли в лимфатической системе или внутренних органах (печени, желудке, нервной системе или в других местах);

– влияет злокачественный процесс на гемопоэз, гомеостаз, иммунитет и т.д.

3. Солидные опухоли – наибольшая в количественном отношении, разнородная группа злокачественных заболеваний, развивающихся в результате многоступенчатой злокачественной трансформации нормальной пролиферирующей соматической клетки в стволовую злокачественную клетку:

– происхождение злокачественных клеток не известно, т.е. не известна клетка-предшественница стволовой злокачественной клетки. Предполагают, что клетками-предшественниками являются нормальные соматические пролиферирующие клетки – камбиальные клетки, расположенные в области дна крипт, шейке желез, надкостнице, надхрящнице и по ходу кровеносных сосудов, в зоне интенсивной восстановительной пролиферации;

– где и как происходят обе стадии (инициации и промоции) «зарождения» стволовой злокачественной клетки, не известно. Предполагают – в зоне интенсивной пролиферации клеток;

– какой процесс лежит в основе «зарождения» стволовой злокачественной клетки, не известно. Предполагают, что происходит трансформация нормальной пролиферирующей соматической клетки в стволовую злокачественную клетку;

– каков механизм «зарождения» стволовой злокачественной клетки, не известно. Предполагают, что при канцерогенном воздействии происходят генотипические и эпигенетические изменения нормальной пролиферирующей соматической клетки, которые и являются пусковым механизмом к ее трансформации в стволовую злокачественную клетку;

– начинается злокачественный очаг с «зарождения» одной стволовой злокачественной клетки (80%), двух или более стволовых злокачественных клеток (20%), которые затем формируют клон злокачественных клеток;

– проявляется злокачественный процесс организацией первичного злокачественного очага, располагающегося в различных органах и тканях, увеличение которого происходит за счет пролиферации клеток, аппозиционного и инвазивного роста;

– развивается злокачественный процесс за счет гематогенного и лимфогенного распространения по организму-носителю с организацией вторичных очагов – метастазов;

– влияет злокачественный процесс на гемопоэз, гомеостаз, иммунитет и т.д.

Таким образом, согласно современным представлениям:

1. Разница между гемобластозами (лейкозы и лимфомы) с одной стороны и солидными опухолями – с другой, заключается в основе и механизме «зарождения» стволовой злокачественной клетки:

– при гемобластозах, под канцерогенным воздействием возникают генотипические и эпигенетические изменения полипотентной или унипотентной стволовой клетки миело- или лимфопоэза, блок дифференцировки и трансформация ее в стволовую злокачественную клетку;

– предполагают, что при солидных опухолях под канцерогенным воздействием происходят генотипические и эпигенетические изменения нормальной пролиферирующей соматической клетки, которые и являются пусковым механизмом к ее трансформации в стволовую злокачественную клетку.

2. Разница между лейкозами с одной стороны, лимфомами и солидными опухолями – с другой, заключается в проявлении злокачественного процесса:

– при лейкозах заболевание проявляется поражением красного костного мозга, первичный злокачественный очаг не организуется. Для «зарождения» стволовой злокачественной клетки необходимо 2–4 генотипических изменений ядерной ДНК полипотентной или унипотентной стволовой клетки миело- или лимфопоэза. Эпигенетические изменения имеют второстепенное значение, поэтому смена условий существования и микроокружения клетки-предшественницы стволовой злокачественной клетки не являются обязательными;

– при лимфомах и солидных опухолях заболевание проявляется обязательной организацией первичного злокачественного очага. Для «зарождения» стволовой злокачественной клетки необходимо 7–8 генотипических изменений ядерной ДНК клетки-предшественницы стволовой злокачественной клетки. Генотипические и эпигенетические изменения имеют равноценное значение, поэтому смена условий существования и микроокружения клетки-предшественницы являются обязательными. Большее число генотипических изменений ядерной ДНК, а также равноценное значение генотипических и эпигенетических изменений определяют длительность предклинического развития заболевания.

3. Характер опухолевого роста лимфом имеет общие черты, как с солидными опухолями – организуют первичный злокачественный очаг и метастазирование, так и с лейкозами – способны формировать состояния, напоминающие лимфоидный лейкоз. Поэтому лимфомы относят к промежуточному варианту развития злокачественного процесса.

4. Учитывая, что при гемобластозах 1-я стадия (инициации) «зарождения» стволовой злокачественной клетки происходит в красном костном мозге, то логично предположить, что и при солидных опухолях 1-я стадия (инициации) клетки-предшественницы стволовой злокачественной клетки, также происходит в красном костном мозге. Тогда последующая 2-я стадия (промоции) происходит в органах и тканях, где происходит «зарождение» стволовой злокачественной клетки и организуется первичный злокачественный очаг.

3. Предпосылки мононуклеарного онкогенеза

Для создания теории «Мононуклеарного онкогенеза» как естественного механизма возникновения, роста и развития злокачественного процесса мы посчитали возможным подвергнуть сомнению существующую теорию о происхождении первичной стволовой злокачественной клетки солидных опухолей из камбиальных клеток покровного или железистого эпителия. Ведь вопрос о том, из какого клеточного и / или тканевого субстрата происходят стволовые злокачественные клетки солидных опухолей, до сих пор является дискуссионным и до настоящего времени точно не определен круг клеток, которые могли бы претендовать на роль клетки-предшественницы первичной стволовой злокачественной клетки.

В этом случае сразу же возникают два вопроса:

Вопрос 1. На основании, какого фактического материала может быть высказано сомнение о происхождении первичной стволовой злокачественной клетки из камбиальных клеток покровного или железистого эпителия?

Ответ:

1. Теоретически любая соматическая клетка может превратиться в злокачественную клетку. Однако отождествлять процессы трансформации in vitro и онкогенность клеток in vivo нельзя, т. к. превращение нормальной клетки в злокачественную клетку есть процесс, инициируемый на молекулярном уровне и включающий последовательную работу нескольких групп генов, причем онкогенам принадлежит ключевая роль, заключающаяся в «запуске» этих процессов.

2. Злокачественный процесс возникает не сразу, ему предшествуют патологические изменения, которые при определенных условиях приводят к развитию злокачественного заболевания. Это касается процессов, характеризующихся тканевым ростом, и такие состояния называются предраковыми. Понятие «предрак» охватывает изменения клинического, морфологического (структурного), цитологического (клеточного) и биохимического характера. Часто это хронические воспалительные и дистрофические изменения.

3. При возникновении и развитии злокачественного процесса, следует иметь в виду не только местные патологические изменения ткани, но и общие заболевания организма. Опухоль возникает в том или другом органе или ткани, в том или ином месте, начинаясь с появления опухолевого «зачатка» или злокачественного «зародыша», который вначале состоит из небольшой группы изменившихся и продолжающих изменяться клеток. Появление такого «зародыша» может быть обусловлено различными воздействиями, влияющими не только местно, но и на организм в целом.

4. Шарай Л.А. и соавт. (1961): эксперимент на желудке кошек – путем ежедневного в течение года введения в желудок молока или мясного бульона имевших температуру 59–61 град. С воспроизводили хронический воспалительный и регенеративный процесс подобный состоянию эпителия, который встречается при раковом состоянии желудка человека (у кошек рака желудка не бывает). Однако при прекращении агрессивного воздействия эпителий желудка постепенно приходил в норму. Вывод: гиперплазия и анаплазия эпителия не приводит к его трансформации в злокачественную клетку.

5. Cornil A.V. (1908): описал схожесть клеток инвазивного рака с клетками эпителия протоков.    Однако предположение, что злокачественные клетки возникают из эпителиальных клеток, до сих пор дискутируется. На сегодняшний день однозначно можно сказать, что гиперплазия и метаплазия эпителия не приводит к малигнизации. При этом дисплазия эпителия уже рассматривается, как злокачественный эпителий, происхождение которого не ясно.

6. Сведения о самых ранних изменениях в эпителиальных клетках, как клетках-предшественниках злокачественных клеток, ограничиваются представлением об отсутствии предопухолевого состояния, которое было бы общим для всех видов рака и скудными данными о ранних стадиях различных злокачественных заболеваний.

7. Атипический поверхностный эпителий является неустойчивой кратковременной структурой, он легко отторгается и чаще вновь не образуется, т.е. восстановительная способность выражена очень слабо. Это приводит к тому, что малигнизированные участки слизистой оболочки часто лишены эпителиальной выстилки и на раневой поверхности скапливается значительное количество детрита, образованного погибшими элементами.

8. Turkington (1972): в норме эпителиальные клетки молочной железы под влиянием инсулина, гидрокортизона и пролактина дифференцируются в секреторные альвеолярные клетки. При мышином раке молочной железы злокачественные клетки не реагируют на эти гормоны клеточной дифференцировки.

9. Райхлин Н.Т. (1975): единым источником возникновения злокачественных клеток являются камбиальные клетки (стволовые клетки или клетки-предшественники) сохранившие в процессе малигнизации в определенной степени способность к дифференцировке. Однако ни одним свойством, которым обладают злокачественные клетки, не обладают эпителиальные клетки и ни одна функция эпителия (покровная, защитная, экзокринная), не передалась злокачественным клеткам.

10.    При малигнизации нормальных тканей взрослого организма не удается проследить постепенного перехода от нормальных тканей к малигнизированным и не удается гистологическими и цитологическими методами исследования найти переходных клеток между нормальными клетками микроокружения и злокачественными клетками.

11. Рак желудка: до настоящего времени не установлено, что следует считать началом малигнизированного роста в слизистой оболочке, какое строение при этом имеет эпителий. Основные признаки дифференцировки эпителия – секреторная деятельность и гетерополярность при злокачественном процессе нарушены. Злокачественные клетки рака желудка с высокой частотой экспрессируют фактор, ингибирующий миграцию макрофагов, что не характерно для нормальных эпителиальных клеток слизистой желудка. Первичные злокачественные клетки расположены в пределах слизистой, вторичные злокачественные клетки врастают в слизистую оболочку из подслизистой.

Страницы: 1, 2, 3, 4