Алкалоиды - производные индола

содержание алкалоидов в смеси (9).

1.7. Основные направления медицинского применения.

Из-за своей многочисленности и разнообразия строения индольные алкалоиды

обладают большим набором фармакологических эффектов и широко используются в

медицине.

Основной группой эффектов является седативный и снотворный эффекты,

присущие алкалоидам ряда гармана, встречающихся в пассифлоре инкарнатной –

Passiflora incarnata L., жидкий экстракт травы которой применяется как

успокаивающее средство у больных с неврастеническими жалобами и

вегетативными нарушениями на фоне различных заболеваний нервной системы

(атеросклероз, гипертоническая болезнь, состояния после церебральных

сосудистых кризов, посттравматическая энцефалопатия, постконтузионный

синдром, постгриппозные энцефалиты и арахноидиты, постинфекционная астения

и т.д.), когда наряду с органической симптоматикой отмечаются жалобы на

повышенную раздражительность, нервозность, ослабление тормозных реакций,

нарушения сна, сердцебиения, потливость (14).

Седативным эффектом обладают также и монотерпеноидные алкалоиды

раувольфии змеиной – Rauwolfia serpentina Benth., некоторые из которых

раньше широко применялись в психиатрической и неврологической клинике,

преимущественно при нервно-психических расстройствах, имеющих основой

повышенное артериальное давление, а также при упорной бессоннице и других

заболеваниях. При лечении шизофрении иногда применяют резерпин в комбинации

с другими нейролептиками. Резерпин также рекомендуется для лечения

алкогольных психозов. В настоящее время резерпин используется в основном

как антигипертензивное средство (15),(16).

Антигипертензивный эффект выражен и у дигидрированных алкалоидов

спорыньи – Claviceps purpurea (Fries) Tulasne, в то время как собственно

алкалоиды, обладают тонизирующим действием на матку и применяются для

стимуляции родов и остановки маточных кровотечений (4),(16).

Примечательна биологическая активность алкалоидов катарантуса розового –

Catharanthus roseus (L.) G.Don., которые представляют большой интерес для

медицины в связи с противоопухолевым действием, отмеченной как у галеновых

препаратов растения, так и у изолированных, выделенных из растения

алкалоидов. Самыми активными из алкалоидов в этом отношении являются

винкалейкобластин (препарат "Винбластин") и лейкокристин (препарат

"Винкристин"). Они обладают противоопухолевой цитостатической активностью,

блокируют митозы клеток на стадии метафазы, подавляют размножение

опухолевых клеток и лимфоцитов, в меньшей мере влияют на эритропоэз (14).

В плодах физостигмы ядовитой – Physostigma venenosum Balf., содержится

алкалоид физостигмин, являющийся обратимым ингибитором холинэстеразы и

применяемый в глазной практике при глаукоме, а также в невропатологии при

миастении, невритах, параличах, остаточных явлениях после полиомиелита,

прогрессирующей мышечной дистрофии (16).

Адреноблокирующее действие йохимбина, алкалоида коры йохимбе –

Corynanthe yohimbe L. позволило применять его при различных формах

психогенной импотенции.

У ряда племен центральной Америки в связи с развитием шаманства активно

использовались растения, содержащие алкалоиды различных химических групп,

но обладающие сходным антагонистическим влиянием на серотонинергические

структуры мозга, вызывая тем самым яркие зрительные и слуховые

галлюцинации. Сильнейшим полусинтетическим галлюциногеном является

диэтиламид лизергиновой кислоты (LSD) (16).

Алкалоиды барвинка малого – Vinca minor L. избирательно действуют на

мозговое кровообращение, снимая спазм артерий и повышая тонус вен,

уменьшают зону ишемии при мозговых инсультах. Точкой приложения алкалоидов

барвинка считают артериолы головного мозга (17).

2. Лекарственные растения и сырье, содержащие алкалоиды –

производные индола

2.1. Род Чилибуха – Strychnos sp.

2.1.1. Таксономия и внешнее описание растения.

Чилибуха - Strychnos nux-vomica L. (от греч. strychnos – название

неизвестного ядовитого растения; лат. nux – орех, vomicus, a, um –

ядовитый).

Семейство Логаниевые – Loganiaceae.

Другие названия: рвотный орех.

Чилибуха – дерево до 1,5 м высотой, с коротким толстым искривленным

стволом и вильчато разветвленными неправильно изогнутыми ветвями. Кора

гладкая, серовато-желтая. Молодые ветви тупочетырехгранные,

короткосероопушенные. Листья 5-10 см, супротивные, черешковые, яйцевидные с

клиновидным или округлым основанием, короткозаостренные, кожистые,

блестящие, голые, с 3-5 главными дуговидными жилками. Соцветия –

верхушечные полузонтики. Цветки мелкие мясистые. Чашечка маленькая

короткоколокольчатая, пяти- реже четырехзубчатая, опушенная. Венчик

гвоздевидный, с длинной трубкой, опушенной у основания, и пятью- реже

четырехлопастным отгибом, зеленовато-беловатый или желтоватый. Тычинок 5,

реже 4, нити срастаются с трубкой венчика. Пестик с верхней двугнездной

завязью, длинным нитевидным столбиком и двулопастным рыльцем. Плод почти

шаровидный, красновато-желтый, гладкий, ягодообразный, по форме и окраске

похожий на апельсин, 3-6 см в диаметре, с твердой ломкой кожурой и

студенистой мякотью, содержащей 2-8 семян. Семена круглые, сплюснутые,

дисковидные, с одной стороны – выпуклые, с другой – вогнутые или плоские,

1,5-2,5 см в диаметре, обычно желтовато-серые с шелковистым блеском от

многочисленных, покрывающих поверхность семени прижатых волосков. Семя с

твердым роговидным грязновато-белым эндоспермом, составляющим большую часть

семени и маленьким зародышем (Рис. 1.) (6),(18).

2.1.2. Географическое распространение и местообитание.

Распространена на юге Индии, Цейлоне, Бирме, Индокитае, островах

Зондского архипелага, Филиппинах, северной Австралии. Культивируется в

Африке. В странах СНГ возможно культивирование только в закрытом грунте.

Растение тропических лесов (1),(18).

2.1.3. Определение сырья.

В качестве лекарственного сырья используют импортное сырье – семена

чилибухи, или рвотный орех: собранные в фазу плодоношения и высушенные

семена дикорастущего дерева чилибухи Strychnos nux-vomica L., сем.

Логаниевые – Loganiaceae (15).

2.1.4 Заготовка.

Собирают в октябре-ноябре зрелые плоды, рассекают их и выбирают семена,

отбрасывая недоразвитые и загнившие. Сушат на воздухе или в печи при

температуре 50-60(С. Влажность сырья после сушки должна быть не более 10%

(6).

2.1.5. Внешний вид сырья.

Семена круглые плоские, с одной стороны – немного выпуклые, с другой –

вогнутые или плоские, иногда немного согнутые. В центре выпуклой стороны –

рубчик в виде маленького бугорка, от которого в радиальном направлении

тянется валик, образованный схождением кончиков волосков и оканчивающийся

на краю семени

сосочком – семявходом. Семя – 1,5-2,5 см в поперечнике, 3-6 мм в толщину,

очень твердое, может быть только распилено или разбито молотком. После

размачивания в горячей воде семя становится мягким, упругим и легко

режется. Под кожурой – беловато-серый роговидный твердый эндосперм, в

полости которого имеющей вид широкой щели лежит светлый, часто зеленоватый,

довольно крупный – до 7 мм длины зародыш. Его корешок доходит до сосочка у

края семени, а 2 тонкие широкосердцевидные семядоли лежат одна над другой.

Цвет семени серый, зеленовато- или буровато-серый. Снаружи семена

шелковисто-блестящие, вследствие многочисленных тесно прилегающих к

поверхности семени волосков. Запах отсутствует. Вкус не определяется

(6),(15),(18).

2.1.6. Микроскопический анализ сырья.

На поперечном срезе видно, что каждая клетка эпидермиса развилась в

длинный, до 1 мм волосок, с тупым концом и расширенным булавовидным или

луковицеобразным основанием, имеющий сильно утолщенные стенки с порами.

Волосок согнут под углом 45(, направлен радиально к центру и тесно прижат к

семени. Волоски одревесневшие, легко расщепляются на тонкие фибриллы,

окрашиваются раствором флороглюцина в соляной кислоте в малиново-красный

цвет. Под эпидермисом лежит несколько слоев сдавленных клеток оболочки

семени, а под ними эндосперм из толстостенных многоугольных клеток с

капельками жирного масла и алейроновыми зернами неправильной формы,

размером 5-30, редко 50 мкм, в поперечнике с глобоидами. Клеточные стенки

утолщенные, как бы стекловидные, тонкопористые. Очень тонкие нити

протоплазмы (плазмодесмы), пронизывая толщу стенок, связывают между собой

содержимое соседних клеток. При окраске разбухшего в воде препарата

спиртовым раствором йода содержимое полостей клеток и плазмодесмы

окрашивается в бурый цвет, стенки клеток остаются бесцветными. Зародыш

состоит из тонкой меристематической ткани. Крахмал и кристаллические

включения отсутствуют (15),(18).

2.1.7. Химический состав.

Семена содержат 2-3% алкалоидов, из которых приблизительно 47%

приходится на долю стрихнина, и столько же – на долю его

диметоксипроизводного – бруцина. В небольших количествах

содержатся родственные им вомицин, псевдострихнин, псевдобруцин, (-

колубрин, (-колубрин, струксин, которые в сумме составляют не более 0,1%.

Из не алкалоидных веществ встречаются хлорогеновая кислота, гликозид

логанин, тритерпеноидное соединение циклоарсенол, стигмастерин.

Из листьев выделен алкалоид стрихницин (18).

Стрихнин (I) открыт в 1818 г. Кристаллизуется из этилового спирта в виде

бесцветных четырехгранных призм. Трудно растворим в воде, эфире, легче – в

бензоле, спирте; t(пл= 286-288(С; [(]D = –104( (в абсолютном спирте), и

–139,3( (в хлороформе). Дает много хорошо кристаллизующихся солей, что

позволяет использовать его в качестве оптически активного основания для

разделения рацематов (1),(2).

[pic]

Бруцин (II) открыт в 1818 г. Кристаллизуется из разбавленного этилового

спирта в виде моноклинных призм, представляющих собой тетрагидрат. Трудно

растворим в горячей воде, легко – в спирте, хлороформе, почти не растворим

в эфире; тетрагидратная форма плавится при t( = 105(С, безводный алкалоид –

при 178(С; [(]D = +119-127( (в хлороформе). Дает много кристаллических

солей с азотной кислотой (2).

[pic]

Вомицин (III) впервые выделил Гмелин в 1929 г. из маточников, оставшихся

после выделения стрихнина; t(пл= 282(С; [(]D = +80,4( (этанол) (1).

[pic]

Псевдострихнин (IV) обнаружен Варнатом в 1931 г. t(пл= 266-268(С; [(]D =

–58( (этанол), и –85,9( (хлороформ) (1).

[pic]

(-колубрин (V) открыл Варнат в 1931 г. t(пл= 184(С; [(]D = –76,5( (80%

этанол) (1),(2).

[pic]

(-колубрин (VI) открыл Варнат в 1931 г. t(пл= 222(С; [(]D = –107,7( (80%

этанол) (1),(2).

[pic]

2.1.8. Биосинтез стрихнина.

Стрихнин является монотерпеноидным индольным алкалоидом, и синтезируется

из их общего предшественника – стриктозидина (винкозида) (I) (10).

В биосинтезе стрихнина можно выделить несколько стадий:

На первой стадии происходит разрыв пиранового кольца (II), с отщеплением

глюкозы, и последующим образованием центрального метаболита целого ряда

алкалоидов – гизосхизина (III) (19).

[pic]

На следующей стадии гизосхизин претерпевает метилирование с увеличением

боковой цепи на один углеродный атом и образованием соединения, состоящего

из 21 атома углерода (IV) (20).

[pic]

Таким образом, осуществляется переход от С20-соединений к С21-

соединениям – предшественникам группы стрихнина.

[pic]

Затем происходит многоступенчатая перегруппировка по типу

преакуаммицина, в результате которой получается С21-аналог преакуаммицина

(V), и далее, после замыкания лактамного (С) и оксепинового (G) циклов

образуется стрихнин (VI) (21),(22).

2.1.9. Доказательство строения стрихнина.

Уже в самом начале изучения строения стрихнина и бруцина была отмечена

близость свойств этих оснований, которая в ряде случаев доходила до полной

идентичности. Это навело исследователей на мысль, что бруцин является

диметоксипроизводным стрихнина. Это предположение было подтверждено

окислением хромовой кислотой в определенных условиях, при котором получался

один и тот же продукт – т.н. кислота Ханссена (I) – продукт разрушения

ароматического кольца алкалоидов (1).

[pic]

При нагревании алкалоидов со спиртовой щелочью происходит присоединение

воды и образование стрихниновой и бруциновой кислоты (II), которые при

действии кислот легко переходят обратно в стрихнин и бруцин. Это указывает

на наличие в молекуле лактамной группировки, разрушающейся в щелочном

растворе (1).

[pic]

Было проведено множество экспериментов по окислению стрихнина различными

окислителями. Наиболее важно окисление азотной кислотой, при котором

происходит образование динитрострихнона. Долгое время его считали

производным хинолина или изохинолина, но при дальнейшем окислении вещества

был получен динитроизатин (III), что доказывало наличие индольного ядра в

молекуле (2).

[pic]

Далее, было доказано, что один из кислородных атомов имеет карбонильный

характер, связан с азотом, индифферентен, и в то же время нейтрализует

связанный с ним атом азота. Второй атом кислорода также индифферентен (2).

Стрихнин и бруцин дают бензилиденовые производные, реагируют с азотистой

кислотой, давая изонитрозопроизводные (IV). Эти реакции доказывают наличие

реакционноспособной метиленовой группы (1).

[pic]

Алкалоиды содержат одну двойную связь, которая легко гидрируется с

образованием дигидрострихнина и дигидробруцина. При более энергичном

восстановлении были получены тетрагидрострихнин, стрихнидин,

дезоксистрихнин, дигидрострихнолин (1).

Исследования формулы стрихнина продолжались более ста лет со времени его

открытия, и только в 1950 г. была предложена структурная формула, которая

объясняла все его превращения. Эта структура была подтверждена в 1954 г.

Вудвордом (США) с помощью синтеза (1).

2.1.10. Качественный анализ.

Фармакопейный качественный химический анализ сырья чилибухи заключается

в открытии стрихнина и бруцина.

Хлороформное извлечение порошка семян фильтруют через фильтр с безводным

сульфатом натрия, делят на 2 части и упаривают на водяной бане досуха. К

одной части сухого остатка прибавляют раствор бихромата калия и осторожно

по стенкам чашки – концентрированную серную кислоту. При покачивании чашки

появляются красно-фиолетовое окрашивание – стрихнин. К другой части сухого

остатка прибавляют концентрированную азотную кислоту, появляется оранжево-

красное окрашивание – бруцин. Также можно проводить анализ на срезах семян

чилибухи: при смачивании обезжиренного среза каплей концентрированной

серной кислоты со следами ванадата аммония содержимое клеток тотчас же

окрашивается в фиолетовый цвет. При смачивании среза каплей дымящей азотной

кислоты, содержимое клеток окрашивается в оранжево-желтый цвет (15).

Нефармакопейные реакции на стрихнин.

С нитритом натрия и серной кислотой стрихнин дает грязно-желтое

окрашивание, которое после добавления спиртового раствора едкого кали

переходит в оранжево-красное; при добавлении же водного раствора едкого

кали сначала появляется коричневато-зеленая окраска, переходящая в красно-

коричневую.

В концентрированной азотной кислоте стрихнин дает желтый раствор,

остаток после выпаривания при прибавлении аммиака окрашивается в оранжево-

желтый цвет, такая же окраска получается и от прибавления водного или

спиртового раствора едкого кали. Водный раствор вызывает оранжевую окраску,

которая изменяется потом в желтую, зеленую, красноватую и, наконец,

исчезает (12).

Стрихнин в чистых препаратах дает характерные кристаллические осадки со

многими реагентами. Наиболее пригодными для микрохимического открытия

стрихнина являются: 1) пикриновая кислота, 2) реактив Майера, 3) бихромат

калия, 4) железосинеродистый калий, 5) реактив Беттендорфа, 6) пикролоновая

кислота, 7) четыреххлористый свинец и некоторые другие реактивы (2).

С 1%-ным раствором пикриновой кислоты раствор азотнокислого стрихнина,

подкисленный уксусной кислотой, дает мелкокристаллический осадок в виде

круглых зернышек, которые после недолгого стояния срастаются в перьевидные

агрегаты. Эта реакция очень чувствительна.

При смешении на предметном стекле 0,1%-ного раствора азотнокислого

стрихнина, подкисленного разведенной соляной кислотой, с раствором

К4[Fe(CN)6] (1:10) выпадает обильный кристаллический бледно-желтый осадок,

часть кристаллов срастается в виде крыльев или их обломков (12).

Насыщенный спиртовой раствор пикролоновой кислоты с 0,1%-ным раствором

азотнокислого стрихнина дает быстро кристаллизующийся осадок в виде

веточек.

Четыреххлористый свинец с подкисленным соляной кислотой раствором

азотнокислого стрихнина дает быстро кристаллизующийся осадок. Быстрота

образования кристаллов зависит от концентрации раствора алкалоидов; 0,5%

раствор азотнокислого стрихнина образует с этим реактивом в большинстве

случаев кристаллы перьевидных форм, а 0,1 и 0,05%-ные растворы алкалоида –

кристаллы призматической формы или в виде пластинок. При действии этих

реактивов на настойку чилибухи получаются аморфные осадки, за исключением

реакции с К4[Fe(CN)б], с которым образуется кристаллический осадок в виде

чешуек (1).

При взаимодействии на предметном стекле капли азотнокислого стрихнина с

каплей свежеприготовленного 1%-ного раствора соли Рейнеке образуется

аморфный осадок, который вскоре переходит в кристаллический в виде

дендритов и игл.

При добавлении к капле азотнокислого стрихнина капли 10%-ного раствора

платинохлористоводородной кислоты, через 5 – 10 мин выпадают бесцветные

призмы и кристаллы, напоминающие форму конвертов (12).

Нефармакопейные реакции на бруцин.

Чистый препарат бруцина с концентрированной азотной кислотой дает

кроваво-красную окраску, которая постепенно переходит в красно-желтую и

желтую. При прибавлении к желтому раствору раствора хлористого олова

(SnCl2) или гипосульфита (Nа2S2O3) появляется фиолетовое окрашивание (12).

Бруцин, как и стрихнин, дает ряд характерных микрокристалличесикх

реакций.

При добавлении к капле азотнокислого бруцина капли 10%-ного раствора

платинохлористоводородной кислоты, через 5 – 10 мин выпадают кристаллы

игольчатой формы.

От прибавления капли насыщенного раствора пикролоновой кислоты к капле

раствора хлористоводородного бруцина сначала образуется бледно-желтый

аморфный, а затем, при стоянии, кристаллический осадок в виде звезд и

пучков из мелких пластинок (2).

При добавлении к капле солянокислого бруцина капли 1%-ного

свежеприготовленного раствора антраниловой кислоты, выпадают интенсивно

желтые пластинки и призмы с двусторонними концевыми гранями.

При взаимодействии на предметном стекле капли раствора солянокислого

бруцина с каплей 1%-ного раствора палладиевохлористоводородной кислоты

образуются кристаллы в виде игл и пластинок желтого цвета (12).

2.1.11. Количественный анализ.

Количественное определение суммы стрихнина и бруцина в сухих препаратах.

Навеску (1 – 7 г) порошка обезжиривают петролейным эфиром, помещают в

склянку емкостью 200 мл с притертой пробкой и заливают 50 мл эфира, 25 мл

хлороформа и 7,5 мл раствора аммиака. Полученную смесь в течение часа часто

и сильно встряхивают. 50 мл отстоявшегося эфирохлороформного слоя

фильтруют через сухой хорошо прикрытый фильтр диаметром 10 см в коническую

колбу емкостью 150 мл. Фильтр промывают два раза эфирохлороформной смесью,

присоединяя фильтрат к основному объему жидкости. Растворитель отгоняют

досуха. Остаток растворяют в 5 мл спирта, прибавляют 15 мл воды, 3 капли

метилового красного и титруют 0,1 н. раствором соляной кислоты до розового

окрашивания.

1 мл 0,1 н. раствора соляной кислоты, израсходованной на титрование,

соответствует 0,0364 г смеси равных частей стрихнина и бруцина (15).

Определение стрихнина в препаратах (порошке).

Около 0,3 г препарата (точная навеска) растворяют при нагревании в

нейтрализованной по фенолфталеину смеси, состоящей из 30 мл спирта и 15 мл

хлороформа, и при постоянном взбалтывании титруют 0,1 н. раствором едкого

натра (индикатор фенолфталеин).

1 мл 0,1 н. раствора едкого натра, израсходованного на титрование,

соответствует 0.03974 г стрихнина нитрата (12).

Определение стрихнина нитрата в ампулах. К 10 мл препарата прибавляют 1

каплю раствора метилового красного и по каплям 0,02 н. раствора едкого

натра до перехода красной окраски в желтую.

К нейтрализованному раствору добавляют 10 мл спирта, нейтрализованного

по фенолфталеину, и титруют 0,02 н. раствором едкого натра (индикатор 5

капель фенолфталеина). 1 мл ''02 н. раствора едкого натра соответствует

0,007948 г стрихнина нитрата (12).

Колориметрический метод определения малых доз стрихнина нитрата (по

Соболевой). 1 мл раствора, содержащего 0, 001 г соли алкалоида, доводят

водой до 4 мл, прибавляют 4 мл соляной кислоты (удельный вес 1,12) и

1 – 2 г цинковой пыли. После окончания бурной реакции смесь нагревают на

водяной бане до прекращения выделения водорода и оставляют до полного

охлаждения, после чего быстро фильтруют через смоченную водой вату в мерную

колбу на 50 мл, в которую предварительно внесено 2 мл соляной кислоты

(удельный вес 1,12). Вату промывают водой, к фильтрату прибавляют 1 каплю

10%-ного раствора нитрита натрия, доводят водой до метки и взбалтывают.

Берут 5 мл этого раствора, доводят водой до 20 мл и колориметрируют.

Стандартом может быть либо раствор стрихнина нитрата, обработанного

указанным образом, либо смесь из 2,2 мл раствора хлорида кобальта

(0,0059436 г хлорида кобальта в 1 мл), 0,8 мл раствора бихромата калия (с

содержанием 0,002 г в 1 мл) и 17 мл воды. Такой раствор соответствует

окраске 0,01 г стрихнина нитрата, разбавленного 1:200000 (12).

Хроматографическое разделение стрихнина и бруцина на бумаге не

представляет затруднений. Бруцин, дигидробруцин и стрихнин распределяют в

системе изобутанол – соляная кислота – вода (50:7.5:13.5) (12).

2.1.12. Числовые показатели.

Содержание суммы алкалоидов должно быть не менее 2,5%; золы общей не

более 3,5% (15).

2.1.13. Хранение.

По списку А. В хорошо укупоренных банках, на складах – в ящиках и

плотных мешках (15).

2.1.14. Фармакологические свойства и медицинское применение.

Стрихнин влияет на синаптическое контралатеральное торможение

двигательных нейронов спинного мозга. Непосредственный механизм действия

стрихнина заключается в ингибировании тормозных глицинергических

рецепторов, в результате чего происходит “растормаживание” рефлексов. Под

влиянием стрихнина рефлекторные реакции становятся более генерализованными,

облегчается проведение импульсов в межнейронных синапсах, осуществляемое

главным образом на уровне вставочных нейронов (23).

Стрихнин возбуждающе действует на ЦНС на кортикальном и субкортикальном

уровне. Происходит улучшение слуха, обоняния, увеличение остроты и

расширение поля зрения, повышение функциональной активности коры мозга,

активация сосудодвигательного и дыхательного центров, повышение тонуса

скелетной мускулатуры, а также мышцы сердца, стимуляция процессов обмена.

При больших дозах стрихнина различные раздражители вызывают появление

сильных болезненных тетанических судорог, приводящих к смерти от асфиксии

или от паралича сердца. Смертельная доза: 0,2-0,3 г. Стрихнин легко

поглощается из желудочно-кишечного тракта и также легко проникает в

организм из любых мест иньецирования (1),(24).

Помощь при отравлении. При поступлении яда внутрь - раннее промывание

желудка, солевое слабительное, хлоралгидрат в клизме повторно. Седативная

терапия: барбамил (3-5 мл 10 % раствора) в вену, морфин (1 мл 1% раствора),

димедрол (2 мл 1% раствора) под кожу. При нарушениях дыхания -

интубационный наркоз с использованием миорелаксантов (листенон, диплацин).

Форсированный диурез (алкалинизация мочи) (12).

Применение. Стрихнин применяют как тонизирующее средство при общем

понижении процессов обмена, быстрой утомляемости, гипотонической болезни,

ослаблении сердечной деятельности на почве интоксикаций и инфекций, при

некоторых функциональных нарушениях зрительного аппарата (амблиопия,

амавроз начальная стадия атрофии зрительного нерва); при парезах и

параличах (в частности, дифтерийного происхождения у детей), при атонии и

язвах желудка, параличах сфинктеров прямой кишки и мочевого пузыря, в тех

случаях, когда в основе этих заболеваний лежит недостаточная рефлекторная

возбудимость (4),(18).

Ранее им широко пользовались для лечения острых отравлений

барбитуратами, этиловым спиртом, хлороформом; теперь для этой цели в

основном применяется бемегрид (16).

Из-за того, что стрихнин медленно выводится из организма, его длительное

применение может привести к кумуляции и токсическим явлениям: напряженности

мышц, дрожанию конечностей, затруднению дыхания и судорогам (6).

Лекарственные средства. Настойка чилибухи. Стрихнина нитрат (порошок,

раствор в ампулах). Экстракт чилибухи сухой.

Стрихнина нитрат (Strychnini nitras). Назначают внутрь и под кожу (0,1 %

раствор). Обычная доза для взрослых 0,0005-0,001 г (0,5-1 мг) 2-3 раза в

день. Детям старше 2 лет назначают по 0,0001 г (0,1 мг)-0,0005 г (0,5 мг)

на прием в зависимости от возраста. Детям до 2 лет не назначают. Высшие

дозы для взрослых внутрь и под кожу: разовая 0,002 г, суточная 0,005 г.

Хранят по списку А (15).

Противопоказания: гипертоническая болезнь, бронхиальная астма,

стенокардия, атеросклероз, острый и хронический нефрит, гепатиты,

склонность к судорожным реакциям, беременность, базедова болезнь (16).

Экстракт чилибухи сухой. Экстракт рвотного ореха сухой (Extractum

Strychni siccum; Extractum nucis vomicae siccum). Сухой порошок светло-

бурого цвета без запаха. Водный раствор (1:10) сильногорького вкуса,

мутный. Содержит около 16% алкалоидов (стрихнин и бруцин). Назначают внутрь

по 0,005 - 0,01 г на прием. Высшие дозы для взрослых внутрь: разовая 0,01

г, суточная 0,03 г. Детям до 2 лет не назначают. Хранят по списку А

(15),(17).

Настойка чилибухи. Настойка рвотного ореха (Tinctura Strychni; Tinctura

nucis vomicae). Прозрачная жидкость бурого цвета, горького вкуса. Готовится

из расчета 16 г экстракта чилибухи сухого в 1 л 70% спирта. Содержит около

0,25% алкалоидов (стрихнин и бруцин). Применяют как общетонизирующее

средство и как горечь для возбуждения аппетита. Назначают внутрь

(самостоятельно или в смеси с другими настойками) по 3-10 капель на прием.

Высшие дозы для взрослых: разовая 0,3 мл (15 капель), суточная 0,6 мл (30

капель). Детям до 2 лет не назначают, старше 2 лет дают по 1-3 капли на

прием в зависимости от возраста. Хранят в отличие от предыдущих препаратов

по списку Б (15),(23).

2.1.15. Другие представители рода Strychnos.

Выгодным источником для получения стрихнина является Strychnos

Ignatii Berg. В семенах этого филиппинского вида, известных под названием

«бобы Игнатия» – Faba sancti Ignatii, содержится до 3 % алкалоидов, причем

на долю стрихнина приходится 1/3 суммы алкалоидов. Почти целиком из

стрихнина состоит сумма алкалоидов древесины коры Strychnos corrubrina L.,

так же как и кора корня Strychnos tieute Lesch., доставляющего страшный

стрельный яд – Upas tieute. Оба вида чилибухи свойственны флоре Зондских и

Молуккских островов (6).

Кора Strychnos Ligustrina Bl. содержит 2,2-7,3% бруцина, при этом

практически не содержит стрихнина. Аналогично, семена Strychnos rheedii

(Индия) и Strychnos aculeate (западная Африка) содержат только бруцин (1).

С хемотаксономической точки зрения особо интересен S. ignatii, который,

помимо стрихнина, содержит алкалоид диаболин, содержащийся в

южноамериканском виде Strychnos diaboli Saudw. – чилибуха дьявольская, и

в африканском S. Henningsii Benth. – чилибуха Хеннингса. Диаболин образует,

таким образом, фитохимическое звено между азиатскими, африканскими и

южноамериканскими видами Strychnos. Диаболин является также индольным

алкалоидом, близким к курарину, токсиферину и другим стрельным ядам (6).

Виды чилибухи, растущие в южной Америке, отличаются по химическому

составу от индонезийских видов. Они не содержат ни стрихнина, ни бруцина, а

содержат ряд веществ, являющихся действующим началом стрельного яда -

кураре (Curare).

Под названием «кураре» известен яд, приготовляемый индейцами, живущими в

тропических лесах Бразилии по притокам рек Амазонки и Ориноко, используемый

для охоты на животных (2).

Индейцы приготавливают кураре по разным прописям в зависимости от целей

охоты. Наиболее известны 3 типа:

1. Горшечный кураре, или пот-кураре. Экстракт помещается в мелкие

глиняные необожженные горшочки и употребляется при охоте на птицу. Из

жилок листа пальмы вырезают мелкие легкие стрелы, заостренные кончики

которых смазывают ядом; стрелу закладывают в полую бамбуковую трубку,

служащую «ружьем», и стрелу выдувают, направляя на птицу, которая, лишь,

будучи задета бесшумной стрелой, падает камнем. Для этой прописи используют

кору Strychnos castelniaeana Wedd. и, вероятно, виды Chondrodendron (6).

2. Трубочный кураре, или тубо-кураре. Экстракт укладывают в бамбуковые

трубки и используют для смазывания стрел при стрельбе из лука при охоте на

мелкого зверя. Главным компонентом служат алкалоиды корня Chondrodendron

tomentosum Ruiz et Pav. семейство Menispermaceae (6).

3 Тыквенный кураре, или калебас-кураре (кулабаш-кураре). Хранят в плодах

мелкой посудной тыквы. Этот экстракт наиболее ядовит и применяется для

стрел и наконечников копий при охоте на крупного зверя и при военных

операциях. Важнейшей составной частью экстракта являются алкалоиды коры

сильно ядовитого растения Strychnos toxifera Schomb (6).

Первый алкалоид курарин был выделен из тубо-кураре в 1828 г. в Париже. В

дальнейшем было доказано наличие алкалоидов во всех типах кураре.

Кураре-алкалоиды, получаемые из растений рода Strychnos, подобно

стрихнину, являются производными индола. Таковы, в частности, алкалоиды,

содержащиеся в тыквенном кураре (кулабаш-курарины, димерный С-токсиферин

(I) и другие токисферины) (1).

[pic]

Кураре-алкалоиды, получаемые из растений рода Chondrodendron, являются

производными бисбензилизохинолина – таков, в частности, Д-тубокурарин,

содержащийся в трубочном кураре (6).

Фармакологи употребляют кураре в опытах на животных при необходимости

обездвижения мускулатуры. В настоящее время стали использовать это свойство

– расслаблять скелетную мускулатуру при операциях. Для этой цели, а также

при паркинсоновой болезни, тетанусе и некоторых нервных заболеваниях,

сопровождающихся судорогами, применяется курарина хлорид (16).

Заключение

Несмотря на современное развитие методов исследований, в изучении

индольных алкалоидов остается еще много неизвестного. В частности, не до

конца выяснен механизм биосинтеза ряда терпеноидных алкалоидов, ведутся

работы по изучению регуляции биосинтеза индольных алкалоидов и их

предшественников, взаимосвязи между различными видами обмена веществ в

растении и о роли алкалоидов в обмене веществ в растении.

Интерес представляет хемотаксономический аспект вопроса о

распространении индольных алкалоидов в растительном мире. Как было сказано,

существует ряд алкалоидов, одинаковых для различных видов в пределах одного

рода, произрастающих на разных континентах. Изучению путей заселения этих

континентов и разыскания филогенетической связи между отдельными таксонами

на основании данных о химическом составе, вероятно, будут посвящены будущие

перспективные научные исследования.

Возможно, следует подвергнуть пересмотру и уточнению методы

качественного и количественного анализа сырья и препаратов, содержащих

индольные алкалоиды, в силу того, что методы, применяемые в настоящее

время, были разработаны в условиях иного материально-технического оснащения

лабораторий и регламентируются устаревшей нормативно-технической

документацией, и, поэтому зачастую не удовлетворяют требованиям современных

фармакопей и иных международных конвенций и соглашений.

Необходимо отметить, что, несмотря на достаточно широкое применение

индольных алкалоидов в современной терапевтической практике, все-таки их

потенциальные возможности еще не раскрыты в полной мере. Изыскание новых

лекарственных препаратов на основе лекарственного растительного сырья,

содержащего индольные алкалоиды, а также создание новых препаратов с

улучшенными фармакотерапевтическими показателями на основе уже имеющихся

препаратов может занять достойное место в будущей научно-исследовательской

работе.

Список использованной литературы

1. Орехов А.П. Химия алкалоидов. Изд. 2-е. М.: Издательство академии наук

СССР, 1955, 860 с.

2. Т.А. Генри. Химия растительных алкалоидов. Пер. с англ. М.:

государственное научное техническое издательство химической

литературы, 1956, 904 с.

3. Лазурьевский Г.В. Терентьева И.В. Алкалоиды и растения. Кишинев:

«Штиинца», 1975, 150 с.

4. Турова А.Д. Лекарственные растения СССР и их применение. Изд. 2-е. М.:

«Медицина», 1974, 425 с.

5. Гаммерман А.Ф., Кадаев Г.Н., Яценко-Хмелевский А.А. Лекарственные

растения (растения-целители). Изд. 4-е, исправленное и дополненное.

М.: «Высшая школа», 1990, 544 с.

6. Муравьева Д.А. Тропические и субтропические лекарственные растения.

М.: «Медицина», 1997, 384 с.

7. Юнусов С.А. Алкалоиды. Ташкент: «Фан», 1974, 320 с.

8. Ловкова М.Я. Биосинтез и метаболизм алкалоидов в растениях. М.:

«Наука», 1981, 170 с.

9. Бревиколлин – алкалоид осоки парвской. Опыт химического и клинического

изучения/ под ред. акад. АН Молдавской ССР Г.В. Лазурьевского.

Кишинев, редакционно-издательский отдел АН Молдавской ССР, 1969, 92 с.

10. James Kutney, Vern Nelson, Ronald Wigfield. Studies on indole alkaloid

biosynthesis// Journal of American Chemical Society, 1969, vol. 91,

№15, 4278-4280 c.

11. H. Flos, U. Mothes, H. Gunter. Zur Biosynthese der

Mutterkornalkaloide// Zeitschrift fur Naturforschung, 1964, №9, 784-

788 с.

12. Мироненко М.В. Методы определения алкалоидов. Минск, «Наука и

техника», 1966, 190 с.

13. W.A. Remers. Properties and Reactions of Indoles// The Chemistry of

Heterocyclic Compounds: A Series of Monographs, 1972, vol. 25, 107 c.

14. Растительные лекарственные средства/ под ред. Н.П. Максютиной. Киев,

«Здоров`я», 1985, 280 с.

15. Государственная Фармакопея СССР. X издание/ под ред. член-корр. АМН

СССР Машковского М.Д. М.: «Медицина», 1968, 1086 с.

16. Машковский М.Д. Лекарственные средства, в 2 тт. М.: «Медицина», 2001.

17. Соколов С.Я., Замотаев И.П. Справочник по лекарственным растениям.

Фитотерапия. Изд. 2-е стереотипное. М.: «Медицина», 1988, 464 с.

18. Атлас лекарственных растений СССР/ под ред. акад. М.В. Цинина. М.:

Государственное издательство медицинской литературы, 1962, 700 с.

19. A.J. Scott, P.C. Cherry. Observations of the biogenetic-type chemistry

of the indole alkaloids// Journal of American Chemical Society, 1969,

vol. 91, №21, 5872-5874 c.

20. A.J. Scott, A.A. Quereshi. Biogenesis of Strychnos, Aspidosperma and

Iboga alkaloids// Journal of American Chemical Society, 1969, vol. 91,

№21, 5874-5876c.

21. A.J. Scott, P.C. Cherry, A.A. Quereshi. Mechanisms of indole alkaloid

biosynthesis. The Corynanthe-Strychnos relationship// Journal of

American Chemical Society, 1969, vol. 91, №17, 4932-4933 c.

22. Ch Schlatter, E.E. Waldner, H. Schmid. Zur Biosynthese des

Strychnins//Helvetica Chimica Acta, 1969, vol.52, №86, 776-783 c.

23. Гончарова Т.А. Энциклопедия Лекарственных растений (лечение травами) в

2 тт. Том 1. М.: «Издательский дом МСП», 1998, 560 с.

24. Фармакология алкалоидов и их производных/ под ред. М.Б.Султанова.

Ташкент: «Фан», 1974, 210 с.

Страницы: 1, 2