Книга: Развитие, становление и основные аспекты фармации

Комплексонометрию применяют тогда, когда один из компонентов смеси представляет собой соль кальция, магния, цинка, ртути или других тяжелых металлов. При этом используют различные приемы и индикаторы.

Кислотно-основное титрование смесей основано на различии констант диссоциации компонентов. Поэтому данный метод используют при наличии в смеси не только одного, но и нескольких компонентов с кислотно-основными свойствами. При этом можно варьировать индикаторами в следующих случаях:

1)если смесь содержит два компонента, значительно различающихся по основности, то используют два различных индикатора и последовательно титруют вначале один, а затем второй ингредиент.
Так титруют вначале кодеин кислотой с индикатором (метиловым красным), а затем амидопирин (индикаторная смесь метилового оранжевого и метиленового синего);

2)если один из компонентов представляет кислоту, а второй — соль или другое основание, то в одной навеске вначале титруют кислоту, а затем сумму образовавшейся соли или основания. Расчет выполняют по разности количеств затраченных титрованных кислоты и щелочи (например, смесь ацетилсалициловой кислоты с амидопирином);

3)при анализе смеси веществ, одно из которых не растворимо или мало растворимо в воде, используют несмешивающиеся или смешивающиеся растворители (воду и спирт) и соответствующие индикаторы;

4)при количественном определении двухкомпонентных смесей используют метод неводного титрования, применяя два способа. При одном из них титруют каждый из компонентов в том растворителе, в котором проявляются только его кислотные или основные свойства
(так можно определять смеси кислоты и основания, кислоты и соли, основания и соли). Второй способ основан на дифференцированном титровании в одном растворителе обоих веществ, имеющих разные константы ионизации (смеси оснований с солями и смесь оснований);

5)последовательное титрование навески вначале в водной, а затем в неводной среде применяют, когда в состав бинарной лекарственной формы входят слабые основания (пуриновые алкалоиды) и алкалоиды с более сильными основными свойствами.

Количественный анализ смесей после разделения компонентов чаще используют для многокомпонентных препаратов, проводя разделение с помощью экстракции. При этом многие лекарственные вещества по различию растворимости можно распределить на группы.

Неорганические вещества, как правило, не растворимы в органических растворителях, оксиды металлов не растворимы в воде, но растворимы в кислотах, соли большинства неорганических кислот и щелочных и щелочноземельных металлов, а также тяжелых металлов (за исключением сульфата кальция и бария) хорошо растворимы в воде и т. д. Все эти сведения по растворимости тех или иных соединений имеются в НТД и справочной литературе, например во многих справочниках лекарственных препаратов.

Используя различия в растворимости лекарственных веществ, можно разделить компоненты следующими методами:

1) при наличии в смеси веществ, хорошо растворимых и не растворимых в воде, разделение проводят растворением смеси в воде с последующей фильтрацией. На фильтре остаются нерастворимые вещества. Так отделяют от других компонентов растворимые в воде неорганические соли, соли органических кислот, соли азотсодержащих органических оснований; 2) вещества, растворимые в органических растворителях, не смешивающихся с водой (хлороформ, эфир), отделяют путем экстракции хлороформом или эфиром; 3) вещества, растворимые в органических растворителях, можно отделять от некоторых алифатических кислот и производных фенолов. Последние предварительным действием щелочей необходимо превратить в водорастворимые феноксиды (феноляты). Затем вещества, нерастворимые в воде, отделяют органическими растворителями, в которых они растворяются;

4)       для отделения веществ, растворимых в хлороформе или эфире, от органических оснований последние предварительно нейтрализуют кислотами. Полученные соли оснований остаются в водном растворе;

5)       соли органических оснований можно предварительно превратить в основания путем нейтрализации связанных кислот щелочами.
Образующиеся органические основания затем экстрагируют хлороформом или эфиром.

Полученные вышеизложенными или другими методами компоненты определяют тем или иным титриметрическим методом. При разделении смесей, содержащих три компонента и более, нередко получаются двухкомпонентные экстракты веществ с одинаковой растворимостью. Их анализируют методами осаждения или кислотно-основного титрования, последовательно определяя каждый из компонентов.

В частных статьях изложены и другие методы модификации для разделения и количественного определения лекарственных веществ многокомпонентных смесей с различными нюансами выполнения исследований.

Расчет содержания компонентов в лекарственных формах, определяемых различными методами титриметрического анализа (прямое, обратное, заместительное, реверсивное титрования), производят определенными приемами для данного способа титрования.

Когда определение одного компонента в присутствии других доступными методами невозможно, используют различные приемы анализа и варианты расчетов. Наиболее часто в анализе многокомпонентных лекарственных форм применяют варианты определений по разности. Если один ингредиент титруют в сумме с другим, содержание которого определено иным методом, количество анализированного компонента рассчитывают по определенной формуле. Таких формул предложено несколько для каждого конкретного случая и различных нюансов, возникающих при количественном определении многокомпонентных смесей.

Физико-химические методы анализа многокомпонентных лекарственных форм. Эти методы позволяют анализировать двух- и даже трех-компонентные смеси без предварительного разделения с достаточной точностью. В этих целях практически используют те же методы с определенными модификациями, что и для анализа индивидуальных лекарственных веществ.

Количественный анализ смесей без предварительного разделения компонентов выполняют полярографией, спектрофо-тометрией и другими физико-химическими методами. Наиболее широко используют различные варианты спектрофотометрического метода.

Количественный анализ смесей после предварительного разделения компонентов, как правило, используют для многокомпонентных смесей. Растворение смеси основано на различии их растворимости и осуществляется теми же способами, что и при титриметрических методах. Для экстракции используют эфир, хлороформ, растворы кислот, щелочей и др.

Метод экстракционной фотометрии позволяет выделить вещества из смеси с последующим количественным определением, например препаратов алкалоидов. При этом возможно сочетание физико-химических методов с химическими.

Ионообменную хроматографию используют для разделения органических и неорганических смесей. После разделения на ионообменных колонках количественно определяют индивидуальные вещества титриметрическим или физико-химическими методами.

Тонкослойную хроматографию (ТСХ) особенно широко применяют при анализе лекарственных форм, содержащих практически все группы лекарственных веществ. Разделение с помощью ТСХ сочетают с количественным определением непосредственно на хромато-граммах или после элюирования веществ, используя для этих целей различные методы:

1) лекарственную форму хроматографируют, проявляют хроматограмму и проводят сравнительную оценку площади пятен анализируемого вещества и стандартного образца (так определяют пуриновые и опийные алкалоиды, токоферолы и др.);

2) сочетание разделения с помощью ТСХ и спектрофотометрического определения непосредственно на хроматограммах применяют для анализа смесей алкалоидов, сульфаниламидов, стероидных гормонов. Однако точность метода сравнительно мала;

3) измеряют интенсивность окраски пятна на хроматограмме, пользуясь денситометрическим методом, а также методами, основанными на измерении интенсивности отражения или флуоресценции.
Способ применим для анализа витаминов, гликозидов;

4) элюируют лекарственные вещества из соответствующих зон тонкослойной хроматографии стандартного образца и лекарственной формы. Затем в каждом из элюатов устанавливают концентрацию веществ, используя для этого титриметрические оптические методы, полярографию и др.; объемными методами определяют в элюатах, например барбитураты. Но чаще анализ веществ в элюатах проводят методами УФ-спектрофотометрии или фотоколориметрии.

Разделения смесей достигают также с помощью капиллярного зонного электрофореза с флуориметрическим или электрохимическим детектором.

В последнее время для количественного анализа лекарственных форм, как и вообще для фармацевтического анализа, широко используют газожидкостную и жидкостную хроматографии, которые имеют ряд преимуществ перед ТСХ по более широкой анализацион-ной возможности, в том числе и для определения трехкомпонентных" смесей лекарственных веществ.

Сочетание химических и физико-химических методов нередко используют для анализа многокомпонентных смесей. Чаще применяют сочетание титриметрических методов с фотометрическими. Так, кислоту ацетилсалициловую в смеси с фенацетином и кофеин-бензоатом натрия титруют гидроксидом натрия. Кофеин-бен-зоат натрия определяют косвенным комплексонометрическим методом, а фенацетин — колориметрическим по реакции с нитритом натрия и тимолом. При анализе смеси эфедрина, папаверина и натрия бензоата используют фотометрический метод для определения эфедрина, остальные компоненты титруют в неводной среде.

Перспективно комбинированное использование нескольких фотометрических методов для анализа многокомпонентных смесей, например сочетание производной и дифференциальной спектрофото-метрии, а также ряда других методов.

Экспресс-анализ лекарственных средств. Этот вид анализа особенно необходим в аптеках, поскольку изготовление в них лекарств ограничено короткими сроками. Основные требования, предъявляемые к экспресс-анализу, — расход минимальных количеств лекарственных форм, простота и быстрота выполнения, достаточность и возможность проведения анализа без изъятия приготовленного лекарства. Поэтому для оценки качества лекарств в аптеках широко используют различные методы как качественного, так и количественного экспресс-анализа, с применением различных химических и физико-химических методов.

Качественный экспресс-анализ лекарственных форм отличается от макроанализа тем, что на его выполнение расходуется меньшее количество веществ и реактивов. Анализ растворов и порошков выполняют без предварительного выделения лекарственных веществ, когда наполнители не мешают проведению качественных реакций. Для выделения лекарственного вещества из таблеток, драже, мазей, суппозиториев бывает достаточно перемешивания или растирания с растворителем. При этом используют цветные или осадочные химические реакции на соответствующие катионы, анионы неорганических или функциональные группы органических веществ. Анализ выполняют капельным методом, при котором расходуется от 0,001 до 0,01 г порошка или 1—5 капель жидкости.

Цветные реакции выполняют на фильтрованной бумаге или в фарфоровых чашках, а осадочные — на часовых стеклах. Чувствительность реакций, выполняемых на фильтрованной бумаге, можно повысить, используя такие физические явления, как поверхностное натяжение, капиллярность, адсорбция, диффузия. Например, за счет различия в скорости диффузии растворенных компонентов смеси можно одновременно идентифицировать два или даже три вещества без их разделения. Они образуют с реактивом окрашенные кольца, отличающиеся по цвету и расположенные на различном расстоянии от центра. Избирательность цветных реакций можно повысить обработкой фильтрованной бумаги парами летучих веществ.

Иногда одним реактивом можно обнаружить два ингредиента. Например, действуя окислителями, можно последовательно открывать бромиды и йодиды, раствором хлорида железа (III) — бензоаты и салицилаты и т. д. Можно подобрать реактив, который с одним лекарственным веществом, содержащимся в смеси, образует окрашенное соединение (растворимое или нерастворимое в воде), а с другим вьделяет газообразный продукт (действие серной кислоты на смесь, содержащую гидрокарбонат и алкалоиды).

При невозможности выполнения анализа без разделения компонентов используют те же принципы разделения, что и при макроанализе. Они основаны на различии в растворимости веществ. С помощью воды, этилового спирта, ацетона, хлороформа можно разделять смесь, состоящую из веществ, растворимых и нерастворимых в указанных растворителях. Растворы кислот, щелочей, буферные растворы позволяют последовательно извлекать из смеси вещества, различающиеся по кислотно-основным свойствам. Идентификацию выделенных индивидуальных веществ осуществляют теми же реакциями, которыми испытывают на подлинность субстанции.

Качественный экспресс-анализ веществ, содержащихся в мазях, суппозиториях и пастах, обычно выполняют смешиванием и растиранием на стеклянной пластинке с соответствующим реактивом, или препарат предварительно обрабатывают спиртом, бензолом, эфиром или хлороформом для растворения основы — жиров и вазели-нов (если первый способ не дает положительных результатов). Можно также из мази или пасты извлекать лекарственное вещество водой или растворами кислот и щелочей при слабом подогревании. Иногда сочетают оба эти способа. Если компоненты нерастворимы в воде, то мазевую основу растворяют в эфире, бензине или хлороформе. Затем фильтруют и остаток на фильтре растворяют, подбирая для этого соответствующий растворитель. Полученные экстракты анализируют теми же методами, что и сухие или жидкие лекарственные формы.

Для качественного экспресс-анализа в условиях аптеки используют физические и физико-химические методы, которые применяют в обычном анализе в различных модификациях.

Количественный экспресс-анализ выполняют титри-метрическими или физико-химическими методами, которые также отличаются от проведения макроанализа.

Титриметрический экспресс-анализ отличается от макрометодов расходом меньших количеств анализируемых форм (0,05—0,1 г порошка или 1—3 мл раствора). Это позволяет анализировать лекарственную форму без изъятия, т. е. контролировать качество того лекарства, которое отпускается больному. На выполнение анализа затрачивается минимальное время, так как используются методики, не требующие, как правило, процессов извлечения, выпаривания, фильтрования. Навески порошка или объем жидкой лекарственной формы берут с таким расчетом, чтобы на определение расходовалось не более 2 мл 0,1 М титрованного раствора. Из твердых лекарственных форм вначале получают раствор. При необходимости жидкие лекарственные формы предварительно разбавляют. Навеску мази, если основа не мешает определению, растворяют в 3—5 мл этанола или эфира, а затем титруют. Для уменьшения раствора анализируемого вещества и реактивов в количественном экспресс-анализе используют не только 0,1 М, но и 0,02 и 0,01 М титрованные растворы. Чтобы упростить расчеты, титрованные растворы готовят точной нормальности (из фиксаналов). При этом используют аналогичные методы, применяемые в макроанализе с акцентом на неразделение компонентов. Для упрощения расчетов можно пользоваться так называемыми факторами титрования (Ф), значение которых вычисляют в процентах и граммах по специальным формулам (Ф= Т 100/а и Ф — ТЬ/а)ь в которых фактор титрования включает навеску (а) и титр исследуемого вещества (Г). Последующий расчет концентрации (К) или массы сводится к вычислению произведения ФУК, а для титрованных растворов с К~ 1 — к произведению ФУ.

Важным этапом внутриаптечного контроля является оценка качества концентрированных растворов (концентратов). Концентраты подвергаются обязательному количественному анализу во всех аптеках. Они содержат одно лекарственное вещество и анализируются как обычный водный раствор высокой концентрации, который перед определением разбавляют. Для облегчения расчетов титримет-рического экс пресс-анализа концентратов разработаны специальные таблицы.

И при количественном экспресс-анализе кроме химических используют и физико-химические методы, например рефрактометрию. Ее применяют для количественного экспресс-анализа глюкозы, кислот (борной, аскорбиновой, никотиновой), солей неорганических и органических кислот (калия и натрия бромиды, хлориды, йодиды, кальция хлорид и глюконат, калия ацетат, натрия тетраборат, тиосульфат, гидрокарбонат, цитрат, бензоат, салицилат), водорастворимых натриевых солей сульфаниламидов. Более точные результаты достигаются, если концентрация лекарственного вещества выше 5%. Иногда при анализе многокомпонентных смесей рефрактометрию сочетают с титриметрическими методами.

Кроме того, в аптечном количественном экспресс-анализе используют интерферометрический метод, отличающийся от титриметри-ческих небольшим количеством испытуемого объекта. Интерферометрия основана на измерении показателей преломления растворов, но в отличие от рефрактометрии измеряется разность показателей преломления п испытуемого вещества и эталона с известной величиной п0. Расчет концентраций в интерферометрическом анализе выполняют по калибровочным графикам или по формуле. Метод применяют для количественного экспресс-анализа неорганических веществ, а также гидрохлоридов алкалоидов (пилокарпина, эфедрина, папаверина) и органических оснований (новокаина, дикаина, димедрола, дибазола) и др.

Для определения веществ, обладающих флуоресценцией, используют количественное флуориметрическое определение, а также фотоколориметрию или визуальную колориметрию и дифференциальный фотометрический метод с использованием заменителей растворов сравнения. Последний метод весьма перспективен. Имеются и другие физико-химические методы, которые можно использовать в аптечном количественном экспресс-анализе лекарственных веществ.

По всей видимости, целесообразно взять эти методы на вооружение ветеринарным фармацевтам, а также контролирующим ветеринарным органам, в которых должны быть подготовленные для этого дела специалисты.

1.2 СПЕЦИАЛЬНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ХИМИЯ

1.2.1 НЕОРГАНИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Препараты галогенов и галогенидов. Препараты галогенов.

Гипохлориты — препараты солей хлорноватистой кислоты, получают при взаимодействии хлора с гидроксидами щелочных металлов: 2NaOH+Cl2=NaQO+NaCl+H3O. Промышленный способ получения основан на электролизе хлоридов натрия или калия. Испытание на подлинность, количественное определение и применение ос-" нованы на окислительных свойствах этих веществ. Основные лекарственные средства: известь хлорная (дезинфектант, антисептик, дезодорант), натрия гипохяорит, кальция гипохлорит.

Препараты йода получают из буровых вод и морских водорослей. В ГФ включен йод и раствор йода спиртовой 5%-ный.

Йод летуч при обычной температуре, при нагревании возгоняется, образуя фиолетовые пары. Температура плавления 113—114 °С, мало растворим в воде, растворим в органических растворителях. Подлинность йода и его лекарственных форм устанавливают реакцией взаимодействия йода и крахмального клейстера с образованием продукта синего цвета. Количественно йод определяют титрованием тиосульфатом натрия в присутствии индикатора крахмала: I2+2Na2S3O3=2NaI+Na2S4O6.

Спиртовой раствор пода 5%-ный — одно из основных антисептических средств.

На основе йода получены другие антисептики.

Йодопирон — смесь комплекса поливинилпирролидона с йодидом калия. Содержит 6—8 % йода. Используют в форме 0,1, 0,5 и 1 % -ных растворов.

Йодонат — сходен с йодопироном по составу и действию — водный раствор поверхностно-активных веществ, содержащий около 3 % йода.

Препараты галогенидов. В эту группу входят препараты бескислородных соединений галогенов: кислота хлористоводородная (соляная), натрия хлорид, калия хлорид, натрия бромид, калия бромид, натрия йодит и калия йодит (по терминологии ГФ XI).

Кислота хлористоводородная (соляная) — продукт производства химической промышленности. Получают растворением в воде хло-роводорода. В ГФ включены два препарата соляной кислоты: кислота хлористоводородная (плотность 1,222—1,224; объемная доля 24,8— 25,2 %) и кислота хлористоводородная разведенная (плотность 1,038— 1,039; объемная доля 8,2—8,4% ). Хлорид-ион можно обнаружить с помощью нитрата серебра или при нагревании с диоксидом марганца. Определяют содержание хлороводорода в препаратах методом нейтрализации, титруя раствором гидроксида натрия в присутствии индикатора метилового оранжевого, а также аргентометрическим методом по хлорид-иону. В терапевтических целях используют разведенную соляную кислоту при патологиях желудочно-кишечного тракта.

Препараты хлоридов, бромидов, йодидов имеют много общего по физическим свойствам. Натрия хлорид получают из воды озер и морей выпариванием, источники калия хлорида — минералы сильвинит или карналлит, из которых выделяют препарат методом флотации с последующей очисткой. Бромиды получают различными способами, в том числе из бромида железа, являющегося отходом химических производств. Аналогично получают натрия и калия йодиды из йодида железа. По физическим свойствам галогениды представляют собой белые или бесцветные кристаллические вещества без запаха, соленого вкуса, легко (особенно йодиды) растворяющиеся в воде. Йодиды легко растворяются в этаноле и глицерине, хлориды и бромиды менее растворимы в этих растворителях.

Испытания на подлинность галогенидов основаны на реакциях с соответствующими катионами и анионами (ГФ XI, вып. 1, с. 159).

Катион натрия обнаруживают по окрашиванию бесцветного пламени горелки в желтый цвет и по образованию зеленовато-желтого кристаллического осадка с цинкуранилацетатом в уксуснокислой среде. Соли калия окрашивают бесцветное пламя горелки в фиолетовый цвет; катион калия можно также обнаружить реакцией с винной кислотой по образованию белого кристаллического осадка.

Галогенид-ионы также обнаруживают осадочной реакцией с раствором нитрата серебра в азотнокислой среде. При этом образуются труднорастворимые соли галогенидов серебра, которые отличаются по окраске и растворимости в растворе аммиака. Бромиды и йодиды также обнаруживают с помощью реакций окисления до свободных галогенов, используя различные окислители. Существуют и другие качественные реакции.

При испытании на чистоту следует контролировать допустимые пределы примесей бромат-, йодат-, цианид-, тиосульфат-, сульфит-и нитрат-ионов. Примесь броматов обнаруживают добавлением серной кислоты (желтое окрашивание). Аналогично устанавливают примесь йодатов. Примесь тиосульфат- и сульфит-ионов обнаруживают реакцией с раствором йода (в присутствии крахмала — синее окрашивание). Нитрат-ионы регистрируют по реакции образования аммиака с цинковыми или железными опилками в щелочной среде (аммиак окрашивает влажную красную лакмусовую бумагу в синий цвет).

Количественное определение препаратов галогенидов по ГФ выполняют аргентометрическим методом, титруя в нейтральной среде (индикатор хромат калия) хлориды и бромиды. Йодиды определяют методом фаянса в уксуснокислой среде, используя титрант 0,1 М раствор нитрата серебра и адсорбционный индикатор эозинат натрия.

Галогениды широко используют в лечебной практике. Натрия' хлорид — основная часть солевых и коллоидно-солевых растворов, применяемых в качестве плазмозамещающих жидкостей; препарат применяют наружно и внутривенно при различных патологиях. Калия хлорид — антиаритмическое средство и источник ионов калия (при гипокалиемии). Он также входит в состав плазмозамещающих жидкостей. Натрия и калия бромиды назначают в качестве седатив-ных средств. Йодиды применяют при недостатке йода в организме (эндемическом зобе) и некоторых воспалительных патологиях.

Препараты кислорода, водорода и серы. Кислород. В промышленности его получают путем фракционного разделения предварительно сжиженного воздуха и электролизом воды. Как лекарственное средство кислород включен в ГФ. Представляет собой газ. Перед использованием с лечебной целью его подвергают очистке, пропуская через раствор щелочи, а затем через воду.

Для отличия кислорода от других газов, например азота закиси, его смешивают с оксидом азота. Смесь газов окрашивается в оранжево-красный цвет (азота закись окраски не дает).

Все способы количественного определения кислорода основаны на взаимодействии с легко окисляющимися веществами. ГФ рекомендует для этого медь (ГФ XI, с. 350), которая, окисляясь кислородом, образует оксид меди, реагирующий с содержащимися в растворе хлоридом аммония и аммиаком.

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20