Книга: Развитие, становление и основные аспекты фармации

Препараты соединений серебра. В практике используют серебра нитрат и коллоидные препараты: колларгол и протаргол. Применяют и ионное серебро.

Нитрат серебра получают воздействием на металлическое серебро избытка азотной кислоты. При этом серебро окисляется с образованием соли. Препарат легко растворяется в воде с образованием нейтральных растворов. Для испытания подлинности серебра нитрата используют те же методы, что и для меди сульфата: восстановление и способность к комплексообразованию. Серебро восстанавливается из аммиачного раствора серебра нитрата при нагревании с раствором формальдегида.

Количественно препарат определяют тиоцианатометрическим (ро-данометрическим) методом.

Хранят по списку А в хорошо укупоренной таре.

Назначают наружно как антисептик (1—2%-ные водные растворы).

Ионное серебро получают специальными ионаторами Кульского в водной среде. Препарат проявляет антимикробное, противовирусное действие. Назначают наружно или ингаляционно.

Препараты железа. Препараты железа и его соединений. В клинике применяют железа сульфат (II), который получают, растворяя избыток восстановленного железа в 25—30%-ном растворе серной кислоты при нагревании до 80 °С. Препарат легко растворим в воде (слабокислая реакция раствора). ГФ рекомендует для обнаружения катиона железа реакцию образования синего осадка турнбулевой сини при действии гексацианоферрата калия. Сульфат-ион обнаруживают по реакции с раствором хлорида бария.

Для количественного определения используют реакцию окисления ионов железа (II) в ионы железа (III) с помощью титрованного раствора перманганата калия. Простым методом определения железа (II) является цериметрия. Фотометрический метод основан на образовании окрашенного комплекса железа (II) с о-фенантролином. Оптическую плотность измеряют при 508 нм. Определение общего содержания железа в лекарственных средствах и установление его примеси проводят методом рентгенофлуоресцентной спектроскопии или мессбауэровской спектроскопией.

Препарат(ы) хранят в хорошо укупоренной таре в сухом месте.

Из препаратов железа известны его сочетания с сахаром — фер-румлек (железо с мальтозой) для внутривенного применения при гипохромных анемиях и целый ряд лекарственных форм, в которые входят железо (II) и железо-ионы (III): феррокомплекс (железо с аскорбиновой кислотой); таблетки феррокаль; ферроглюкин и др.

Препараты комплексных соединений. В медицинской практике используют некоторые комплексные соединения железа, платины, золота:

натрия нитропруссид (нанипрус), представляющий собой натрия нитрозилпентоцианоферрат, проявляющий гипотензивное действие. Выпускают в ампулах (сухой порошок для растворения в воде для инъекций). Вводят внутривенно;

платим — оказывает противоопухолевое действие. Хранят по списку А;

кризанол — смесь из 70 % ауротиопропанол сульфоната кальция и 30% глюконата кальция. Содержит 33,5% золота. Применяют внутримышечно 5%-ную взвесь в масле для инъекций при лечении ревматоидного артрита, красной волчанки.

Препараты, содержащие радиоактивные изотопы (радиофармацевтические препараты). Предпосылки применения радиоактивных препаратов в медицине. Действие радиоактивных изотопов на организм зависит от количества радиоактивного вещества, типа и энергии излучения, периода полураспада, физико-химических свойств, путей введения или проникновения в организм. Радиоактивные изотопы могут накапливаться в определённых органах (тканях) или равномерно распределяться по всему организму. Присутствие радиоактивного элемента в том или ином органе легко установить по интенсивности излучения с помощью счетчика (радиометра). Из организма эти препараты выводятся постепенно через желудочно-кишечный тракт (до 90%) или через почки до (10%), значительно реже — через слизистую оболочку рта, кожу, потовые и молочные железы. Эти свойства послужили основой для применения радиоактивных изотопов, обладающих бета- и альфа-излучением, в качестве диагностических (болезни сердечно-сосудистой системы, почек, печени и др.) и лечебных средств (злокачественные образования).

Единицы измерения и константы. Единицей измерения радиоактивности в единицах СИ является беккерель (Бк). 1 Бк равен одному распаду в секунду. В ГФ XI использованы единицы: милликюри (мкюри — мКи), составляющая 0,001 Ки, и микрокюри (мккюри — мкКи) - 0,000001 Ки; 1 Ки=3,71010 Бк; 1 Бк-2,7031011 Ки; 1 мКи=37 МБк (мегабеккерель); 1 МБк=106 Бк.

Единицей измерения энергии ионизирующих излучений в единицах СИ является джоуль (Дж). Энергию радиоактивного излучения отдельных частиц обычно измеряют в мегаэлектронвольтах (МэВ); 1 МэВ-1,6-10-13 Дж=0,16 пДж.

Для оценки качества радиофармацевтических препаратов устанавливают их подлинность и измеряют активность. С этой целью используют следующие параметры и константы: период полураспада; удельную активность — отношение активности радионуклида в препарате к массе препарата или к массе элемента; объемную активность — отношение активности радионуклида в препарате к объему препарата.

С помощью радионуклидного анализа проверяют радионуклидную чистоту — отношение активности основного радионуклида к общей активности препарата (%) и радиохимическую чистоту — отношение активности радионуклида в основном химическом веществе препарата к общей активности радионуклида в этом препарате (%). Устанавливают также наличие нуклидных примесей — примесей других радионуклидов как того же, так и других элементов (%) и радиохимических примесей — примесей других химических соединений, содержащих тот же радионуклид, что и основное вещество (%).

Особенности стандартизации радиоактивных препаратов. Особенности качественной и количественной оценки радиоактивных препаратов заключаются в использовании не только химических и физико-химических методов, но и радиометрического анализа. Расчет содержания радиоактивных элементов весьма сложен. Поэтому для качественного и количественного анализов радиофармацевтических препаратов используют сравнительный способ расчета активности испытуемого препарата и образца источника излучения (эталона) в идентичных условиях. Так определяют удельную и относительную активности по сравнению с эталоном.

Для выполнения испытаний берут обычно доли миллилитра радиофармацевтического препарата, учитывая высокую их стоимость, малый объем выпуска, необходимость специальных условий для выполнения анализа (радиоактивной защиты). Поэтому методы, рекомендуемые для контроля ГФ XI и другими фармакопеями мира, должны давать возможность получения надежных результатов при проведении испытаний малых количеств и в короткие сроки вследствие непродолжительных сроков годности.

В медицинской практике применяют около 50 радиофармацевтических препаратов, на которые имеются ФС и ВФС, в которых отражены особенности, предъявленные к качеству этих средств. В ГФ XI, вып. 1, с. 55 в общей статье «Радиоактивность» приведены термины и определения, единицы активности и энергии, основные ядерно-физические характеристики радионуклидов, особенности состава и свойств радиофармацевтических препаратов, а также методы их контроля и способы защиты от облучения.

Фармакопейные радиоактивные препараты. В ГФ включены инъекционные растворы радиоактивных препаратов: раствор натрия фосфата, меченного по фосфору 32, (Na2HPO432P) и раствор натрия" о-йодгиппурата, меченного по йоду 131. Их стандартизация осуществляется с требованиями общей статьи ГФ XI и частными ФС.

Эти и другие растворы применяют для диагностики и лечения в соответствующих дозах, соблюдая необходимую технику безопасности (в условиях, предохраняющих от излучения).

Растворы радиоактивных препаратов упаковывают и хранят согласно НТД и специальным правилам. Их выпускают не только во флаконах, закрытыми герметично, но и в специальных защитных контейнерах. Хранят такие растворы по списку А в специальных шкафах для радиоактивных веществ, строго соблюдая правила, изложенные в НТД.

1.2.2 ОРГАНИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

1.2.2.1 АЛИФАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ (АЛКАНЫ)

Предельные углеводороды и их галогенопронзвод-н ы е. Препараты предельных углеводородов. Предельные (насыщенные) углеводороды, или алканы, представляют собой гомологический ряд соединений углерода с водородом с общей формулой CnHjn+r Эти соединения входят в состав природного газа, нефти и др. Их физические свойства зависят от числа атомов углерода в молекуле. Низшие члены этого ряда — метан, этан, пропан, бутан — газообразные вещества; от пентана С5Н12 до гептадекана С17Н36 — жидкости при (20 °С); при более высоких содержаниях углерода — твердые тела.

В лечебной практике применяют некоторые смеси жидких и твердых предельных углеводородов: масло вазелиновое, вазелин, парафин твердый. Источником их получения служит фракция нефти, содержащая смазочные (соляровые) масла. Перед использованием их подвергают очистке.

Свойства этих препаратов зависят от числа атомов углерода. Масло вазелиновое — бесцветная маслянистая жидкость, вазелин — мазеобразная масса белого или желтого цвета, парафин — плотная просвечивающаяся масса белого цвета. При температуре 20 "С не имеют запаха и вкуса. Растворимы в эфире, хлороформе, бензине. Смешиваются с жирами и жирными кислотами.

Подлинность подтверждают, проверяя физические константы (температуру плавления, плотность и др.). При испытании чистоты устанавливают отсутствие примесей.

В отличие от животных жиров препараты устойчивы при хранении: не окисляются, не прогоркают, не омыляются щелочами, стойки к воздействию кислот.

Используют в качестве индифферентной основы для приготовления различных лекарственных форм (мазей, паст, суспензий и др.), а парафин — в физиотерапии.

Препараты галогенопроизводных углеводородов. Это — углеводороды, в молекулах которых один или несколько атомов водорода замещены галогенами (фтором, хлором, бромом или йодом). Наиболее широко из них применяют хлорэтил, фторотан, хлороформ. Первый получают в промышленных условиях при введении галогена в молекулу углеводорода, спирта, альдегида, кетона или другого алифатического соединения. Фторотан получают путем бронирования 1,1,1-трифтор-2-хлорэтана (при 465 °С). Хлороформ получают электролизом хлорида натрия в присутствии этилового спирта или ацетона.

По физическим свойствам — это прозрачные, бесцветные, летучие жидкости с низкой температурой кипения (хлорэтил — 12— 13°С; фторотан — 49—51, хлороформ — 59,5—62 °С). Малорастворимы в воде, но смешиваются со спиртом и эфиром, а хлороформ и фторотан — со многими эфирными и жирными маслами.

Для открытия в них хлоридов используют раствор нитрата серебра, а также реакцию, основанную на образовании окрашенного в красно-фиолетовый цвет соединения после нагревания со смесью 10%-ного раствора гидроксида натрия и пиридина.

Количественное определение выполняют с помощью дегалогенирования при нагревании со спиртовым раствором щелочи и последующей аргентометрией образовавшегося галогенид-иона (хлорэтил, хлороформ).

Хранят в склянках оранжевого стекла, тщательно укупоренными.

Используют для ингаляционного наркоза и местно (хлороформ).

С п и р т ы. В фармацевтической практике важное значение имеют одноатомный спирт — этиловый и трехатомный — глицерин. Спирт этиловый получают брожением, а глицерин — омылением жиров.

В ГФ включены статьи на спирт этиловый 95, 90, 70, 40%-ный и глицерин.

Спирт этиловый смешивается во всех соотношениях с водой и большинством органических растворителей, глицерин — с водой и этанолом, но практически нерастворим в эфире и жирных маслах.

Для испытания на подлинность спирта этилового используют реакцию образования сложного эфира с уксусной кислотой. Образующийся этилацетат имеет своеобразный фруктовый запах. Идентифицировать спирт этиловый можно также по реакции образования йодоформа.

Подлинность глицерина устанавливают по образованию непредельного альдегида — акролеина под действием водоотнимающих веществ (например, калия гидросульфата).

Количественное определение спирта этилового в жидких лекарственных формах по требованиям ГФ XI, вып. 1, с. 26 устанавливают по плотности отгонов или температуре кипения водно-спиртовых примесей. Для количественного определения глицерина можно использовать реакцию образования сложного эфира.

Спирт этиловый используют наружно как антисептик, для получения лекарственных растворов и в качестве наркотического средства для крупного рогатого скота и овец.

Альдегиды и их производные. Препараты альдегидов. В фармацевтической практике используют 40%-ный раствор формальдегида (формалин) и хлоралгидрат. Синтезируют препараты альдегидов окислением первичных спиртов. Формальдегид получают окислением метилового спирта кислородом воздуха и окислением метана. Хлоралгидрат можно получить электрохимическим окислением этилового спирта в присутствии хлоридов натрия и калия.

Идентифицировать формальдегид можно с помощью реакций образования окрашенных продуктов взаимодействия с хромотропо-вой или салициловой кислотами в присутствии концентрированной серной кислоты. ГФ рекомендует использовать салициловую кислоту (красное окрашивание). Подлинность хлоралгидрата устанавливают по образованию хлороформа под действием гидроксида натрия; выделившийся при этом хлороформ обнаруживают по запаху, помутнению жидкости или цветным реакциям.

Количественное определение формальдегида и хлоралгидрата можно провести, используя реакцию окисления альдегидов йодом в щелочной среде. Йод при этом образует гипойодит (сильный окислитель). Известен также сульфитный метод определения формальдегида, основанный на его взаимодействии с раствором сульфита натрия.

При определении степени чистоты формалина устанавливают предельное содержание в нем муравьиной кислоты (метод нейтрализации). По ГФ допускается ее содержание не более 0,2% .

Раствор формальдегида используют как дезинфицирующее, а хлоралгидрат — как снотворное, противосудорожное и наркотическое средство.

Гексаметилентетрамин. Это — гетероциклическое соединение, производное 1,3,5-триазина. Источник его получения — раствор формальдегида. По фармакопее его подвергают очистке активированным углем. Препарат хорошо растворим в воде, очень мало в эфире. Характерное свойство — способность возгоняться без плавления. В воде имеет щелочную реакцию.

Идентифицируют препарат по запаху выделяющегося формальдегида при нагревании с разведенной серной кислотой. Если затем добавить избыток щелочи и вновь нагреть, то появляется запах аммиака. Количественно определяют йодометрическим методом — образует с йодом малорастворимый полийодид.

Хранят в хорошо укупоренной таре при температуре не выше 20 "С. Нельзя стерилизовать в растворах.

Применяют внутрь и внутривенно (в форме 40%-ного раствора) как химиотерапевтическое средство.

Карбоновые кислоты и их соли. Общая характеристика. Карбоновые кислоты алифатического ряда представляют собой производные углеводородов, у которых один атом водорода замещен карбоксильной группой. Эту группу соединений можно также рассматривать как конечный продукт окисления спиртов, не связанный с разрушением углеродной цепи.

Препараты солей карбоновых кислот. В фармации используют калия ацетат, натрия оксибутират, натрия цитрат для инъекций, кальция лактат, кальция глюконат.

Калия ацетат получают нейтрализацией уксусной кислоты эквивалентным количеством карбоната калия. Источником синтеза натрия оксибутирата является у-бутиролактон, который в промышленности синтезируется из 1,4-бутандиола. Для получения натрия цитрата нейтрализуют (до слабощелочной реакции) раствор лимонной кислоты (очистка от примесей — перекристаллизация из спирта). Кальциевые соли молочной и глюкуроновой кислот получают окислением глюкозы в присутствии соединений кальция. Кальция глюконат получают электрохимическим окислением глюкозы в присутствии бромида кальция и карбоната кальция.

Соли щелочных металлов (калия ацетат, натрия оксибутират, натрия цитрат) легко растворимы в воде; кальциевые соли медленно растворимы в холодной воде, но в кипящей воде их растворимость улучшается.

Для испытания подлинности с помощью соответствующих аналитических реакций обнаруживают в растворах препаратов наличие ионов калия, натрия и кальция.

Ацетат-ион в калия ацетате обнаруживают реакцией образования сложного эфира при взаимодействии препарата со спиртом этиловым и серной кислотой. Наличие оксибутират-иона подтверждают реакцией образования у-бутиролактона под действием соляной кислоты. Лактат-ион идентифицируют разложением перманганата калия в кислой среде (образуется ацетальдегид, имеющий характерный запах).

Препараты солей щелочных металлов количественно можно определить методом нейтрализации. Кальциевые соли карбоновых кислот определяют комплексонометрическим методом. Методика идентична определению неорганических препаратов кальция.

Препараты карбоновых кислот хранят в хорошо укупоренной таре, учитывая их гигроскопичность (калия ацетат) или возможность потери кристаллизационной воды (кальция лактат, кальция глюконат, натрия цитрат), натрия оксибутират — по списку Б в банках оранжевого стекла.

Калия ацетат применяют как источник ионов калия (при гипока-лиемии) и диуретическое средство, натрия оксибутират — в качестве наркотического средства, натрия цитрат для предупреждения свертываемости крови, препараты кальция — как источник ионов кальция и в качестве антиаллергических средств.

Простые эфиры. Препараты простых алифатических эфиров. Простые эфиры (этеры) представляют собой кислородсодержащие органические соединения с общей формулой R—О—R,.

В фармации используют препараты диэтилового эфира: эфир медицинский и эфир для наркоза. Промышленный синтез диэтилового эфира проводят при нагревании до 135 °С смеси спирта этилового и концентрированной серной кислоты в специальных аппаратах — эфиризаторах. Для медицинских целей эфир очищают от кислот и других примесей; дополнительную очистку проводят гидросульфитом натрия и щелочным раствором перманганата калия.

Подлинность фармакопейных эфиров подтверждают по физическим константам: температуре кипения и плотности.

Эфир для наркоза ввиду высокой степени чистоты должен иметь более узкие интервалы значений плотности и температуры кипения. Для этого проводят дополнительные испытания на пероксиды и альдегиды. Кроме того, в эфире для наркоза устанавливают наличие примеси воды, используя в качестве реактива пикриновую кислоту. Последняя растворяется в воде, содержащейся в эфире, окрашивая ее в желтый цвет.

Оба препарата относятся к списку Б. Эфир медицинский хранят в хорошо укупоренных склянках оранжевого стекла в защищенном от света месте, вдали от огня. Склянки закупоривают корковыми пробками с пергаментной прокладкой и заливают специальной цинк-желатиновой массой, нерастворимой в эфире. Эфир для наркоза укупоривают еще более тщательно: под корковую пробку подкладывают металлическую фольгу, а поверх заливают специальной мастикой. По истечении каждых 6 мес хранения эфир для наркоза подвергают контролю в соответствии с требованиями НТД. В последнее время выпускают эфир для наркоза, стабилизированный антиоксидантом в количестве 0,0001 %. Срок годности его 3 года.

Препараты простых арилалифатических эфиров. Арилалифатичес-кие соединения характеризуются наличием ароматических радикалов в молекулах алифатических соединений. К этой группе относится фармакопейный препарат димедрол, который получают из бензгид-рола. Препарат очень легко растворим в воде, легко — в этаноле и хлороформе, очень мало — в эфире.

Для испытания на подлинность используют УФ-спектроскопию 0,05%-ного раствора в этаноле (область от 240 до 280 нм). Под действием концентрированной серной кислоты димедрол образует оксониевую соль, окраска которой из ярко-желтой постепенно переходит в кирпично-красную. При добавлении воды окраска исчезает.

Количественное определение димедрола, подобно другим гипо-хлоридам органических оснований, выполняют методом неводного титрования. Титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты в среде безводной уксусной кислоты после добавления ацетата ртути (II) (индикатор кристаллический фиолетовый). Кроме того, димедрол можно определять алкалиметрическим, йодхлорометрическим и аргентомет-рическим методом.

Хранят по списку Б в хорошо укупоренной таре, предохраняющей его от действия света, влаги. При хранении препарат постепенно слеживается. Применяют в качестве противогистаминного (антиаллергического) средства.

Сложные эфиры. Препараты сложных эфиров арилалифати-ческих кислот. Из многочисленных препаратов сложных эфиров этой группы лечебное значение имеют апрофен и метацин. Первый легко, а второй умеренно и медленно растворимы в воде. Апрофен легко растворим в этаноле и хлороформе, метацин — мало в этаноле, практически нерастворим в хлороформе.

Подлинность препаратов устанавливают цветной реакцией с концентрированной серной кислотой. Продукты реакций апрофена — зеленовато-желтые, метацина — пурпурно-красные.

Количественно определение выполняют по УФ спектрам поглощения, а также аргентометрическим методом по хлорид- (апрофен) или йодид-иону (метацин). ГФ рекомендует обратное аргентометри-ческое титрование по йодид-иону для определения метацина.

Хранят в хорошо укупоренной таре: апрофен — по списку Б, а" метацин — по списку А.

Проявляют холино-, спазмолитическое и сосудорасширяющее действие. Назначают при спастических состояниях органов брюшной полости и спазмах кровеносных сосудов (стенокардия).

Препараты сложных эфиров азотной кислоты. В ГФ включены нитроглицерин и эринит. Исходными продуктами их получения служат соответствующие спирты, азотная кислота и концентрированная серная кислота. При получении используют реакцию этерификации.

Нитроглицерин представляет собой маслянистую жидкость, эринит — кристаллическое вещество. Оба препарата растворимы в этаноле и других органических растворителях. В воде нитроглицерин мало растворим, эринит практически нерастворим.

Подлинность устанавливают по нитрат-ионам, которые образуются при гидролизе. Реактив — дифениламин, дающий голубую окраску.

Спиртовой компонент молекул обоих препаратов можно обнаружить реакцией бензоилирования (образование эфиров бензойной кислоты после обработки хлористым бензолом). Количественное содержание нитроглицерина можно определить реакцией окисления в присутствии окислителя (пероксид водорода), атакже фотометрически.

Хранят по списку Б в хорошо укупоренной таре. Особую осторожность соблюдают при хранении нитроглицерина, так как от удара или нагревания до 180 °С он взрывается из-за образования большого количества газа.

Используют в качестве коронорасширяющих средств.

Производные бис -(β-x лорэтил)-амина. В онкологии широко применяют сарколизин и хлорбутин. Оба — белые порошки. Способы их синтеза основаны на введении в аминопроизводное кольцо (алифатического, ароматического или гетероциклического ряда) оксиэтильной группы с помощью р-хлорэтанола или этиленоксида.

Сарколизин легко растворим (при нагревании) в воде, хлорбутин — практически нерастворим.

Для испытания подлинности используют различные химические реакции, с помощью которых обнаруживают алифатическую или ароматическую части молекулы, несущие бис-ф-хлорэтил)-амин.

ГФ для испытаний на подлинность и количественное определение рекомендует использовать реакции на органически связанный хлор. Возможно и фотометрическое определение всех препаратов данной группы по окрашенному продукту реакции с диэтиламидом р-пиридинкарбоновой кислоты.

Аминокислоты алифатического ряда. Аминокислоты представляют собой производные карбоновых кислот, содержащие в молекуле одну или несколько аминогрупп. Из белковых гидролиза-тов получено более 20 а-аминокислот. Наиболее часто в качестве лекарств используют следующие аминокислоты, их производные или синтетические аналоги: аминалон, кислоту аминокапроновую, фени-бут, кислоту глутаминовую, цистеин, ацетилцистеин, метионин.

В промышленных условиях аминалон получают расщеплением а-пирролидона гидроксидом калия в присутствии воды при 100—110 "С в течение 2—3 ч; аминокапроновую кислоту синтезируют из циклогексанона; кислоту глутаминовую и метионин получают гидролизом белковых веществ; цистеин синтезируют, восстанавливая водородом цистин (из рогов или волос), а получение ацетилцистеина основано на способности аминокислот ацетилироваться по аминогруппе.

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20