Учебное пособие: Фармакология лекарственных веществ

Примеры рациональных комбинаций ЛС

Нерациональные комбинации ЛС снижают эффективность фармакотерапии. Например, НПВС снижают эффективность ингибиторов АПФ при артериальной гипертензии и ХСН.

Потенциально опасные комбинации ЛС – взаимодействия ЛС, приводящие к снижению безопасности фармакотерапии. Эти комбинации могут привести к снижению безопасности фармакотерапии, к развитию тяжелых нежелательных лекарственных реакций, представляющих угрозу для жизни больного или увеличивающих расходы на лечение.

Различают фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействие ЛС.

Фармакокинетическое взаимодействие – влияние одного ЛС на фармакокинетику другого. Результат взаимодействия – изменение концентрации ЛС в плазме крови. Фармакокинетическое взаимодействие ЛС может происходить на уровне их всасывания, распределения, метаболизма, выведения.

Взаимодействие при всасывании.

Этот вид взаимодействия ЛС может приводить к уменьшению или увеличению их всасывания в ЖКТ. Взаимодействие ЛС при всасывании развивается при их одновременном приеме или при интервале между приемами ЛС менее 2 ч (если он превышает 4 ч, взаимодействие практически отсутствует), поэтому его можно избежать, если между приемами делать интервал не менее 4 ч. Взаимодействие при всасывании особенно значимо для ЛС с коротким Т ½ (менее 12 ч).

Изменение всасывания в ЖКТ одних ЛС под действием других происходит в результате:

- образования хелатных соединений и комплексов (активированный уголь – неотъемлемый компонент терапии отравлений ЛС; тетрациклин образует в жкт не всасывающиеся хелатные соединения с ионами алюминия, висмута, кальция, железа, поэтому его всасывание уменьшается при сочетании с антацидами, препаратами висмута или железа, а также молочными продуктами, т.к. они богаты кальцием),

- изменения рН желудочного содержимого: антациды, блокаторы Н2-гистаминорецепторов, ингибиторы протонного насоса тормозят всасывание слабых кислот, например кетоконазола и других противогрибковых препаратов, непрямых антикоагулянтов, ацетилсалициловой кислоты, дигоксина, сульфаниламидов, нитрофуранов, барбитуратов (практически полностью препятствуют развитию снотворного эффекта);

- изменения моторной функции ЖКТ может приводить либо к ускорению, либо к замедлению всасывания ЛС. Увеличение скорости опорожнения желудка при приеме прокинетиков (метоклопрамида, домпиридона) обычно увеличивает скорость всасывания быстровсасывающихся ЛС (этанола, парацетамола, тетрациклина, диазепама, пропранолола), поскольку ЛС быстрее поступает в тонкую кишку с большой поверхностью всасывания, что может привести к быстрому развитию терапевтического эффекта. В тоже время прокинетики уменьшают всасывание медленно всасывающихся ЛС (дигоксина, циметидина). При стимуляции сокращений кишечника (слабительные) всасывание и биодоступность многих ЛС снижается. При удлинении времени прохождения ЛС по ЖКТ при приеме наркотических анальгетиков, блокаторов Н1- гистаминовых рецепторов может увеличиться всасывание и биодоступность ЛС (сердечных гликозидов, препаратов железа) и, следовательно повысится риск развития нежелательных лекарственных реакций.

Взаимодействие при распределении.

Распределение ЛС зависит от степени кровоснабжения органов и тканей. При ХСН в результате снижения почечного кровотока меньшее количество петлевого диуретика достигает точки приложения, и диуретический эффект ослабляется. Применение ЛС с положительным инотропным действием (сердечных гликозидов, добутамина) приводит к улучшению кровоснабжения почек и к усилению эффекта петлевых диуретиков.

Наибольшее клиническое значение имеет взаимодействие ЛС на уровне связи с белками плазмы крови. Многие ЛС имеют высокое сродство к белкам плазмы крови. При поступлении в общий кровоток ЛС с более высоким сродством к белкам крови способно вытеснить из связи с ними другое ЛС, что приводит к увеличению концентрации в крови свободной фракции последнего, тем самым усиливая его фармакологическое действие, в том числе и нежелательные эффекты.

Взаимодействие при метаболизме (биотрансформации).

ЛС могут вызывать как повышение активности ферментов метаболизма ЛС, так и ее снижение. При снижении активности ферментов (ингибировании) концентрация ЛС в крови повышается, что может стать причиной развития нежелательных лекарственных реакций. Фторхинолоны ингибируют фермент участвующий в метаболизме теофиллина, поэтому при сочетании этих препаратов концентрация теофиллина в крови повышается в 4-5 раз, что приводит к усилению его кардиотоксичности. Сочетание варфарина и сульфаниламидов приводит к усилению антикоагулянтного эффекта и повышению риска кровотечений.

Взаимодействие при выведении.

Взаимодействие при выведении может осуществляться вследствие изменения скорости клубочковой фильтрации, канальцевой реабсорбции и канальцевой секреции. Сочетание ЛС, снижающих скорость клубочковой фильтрации, с ЛС, выделяющимися преимущественно путем пассивной фильтрации, приводит к развитию нежелательных лекарственных реакций. Фуросемид повышает концентрацию аминогликозидов и повышает риск их нефротоксичности. Аминогликозиды вследствие уменьшения количества функционирующих клубочков могут способствовать накоплению в организме других ЛС, например дигоксина.

Фармакодинамическое взаимодействие – влияние одного ЛС на процесс возникновения и реализации фармакологического эффекта другого ЛС.

В зависимости от конечного результата фармакодинамического взаимодействия ЛС различают антагонизм и синергизм.

Антагонизм – взаимодействие ЛС, приводящее к ослаблению или устранению фармакологических эффектов одного или обоих ЛС. Примером может служить снижение нестероидными противовоспалительными препаратами эффективности антигипертензивных ЛС (ингибиторов АПФ, диуретиков, β-адреноблокаторов.

Синергизм – однонаправленное действие двух и более ЛС, обеспечивающее более сильный фармакологический эффект, чем у каждого ЛС в отдельности. В результате синергического взаимодействия усиливаются основные и/или побочные эффекты. Например, пропранолол и верапамил оказывают отрицательное инотропное и хронотропное действия, а также угнетают AV-проводимость. Поэтому при сочетании этих препаратов фармакологические эффекты усиливаются, что может быть причиной осложнений терапии. Гипогликемическое действие нисулина может значительно усилиться пероральными гипогликемическими средствами (производными сульфонилмочевины), что иногда используют в лечебных целях, но с осторожностью, так как может развиться тяжелая гипогликемия. Комбинированное применение теофиллина с агонистами β2-адренорецепторов оказывает более сильное бронхорасширяющее действие, чем при монотерапии этими ЛС, однако при этом повышается риск развития нарушений ритма сердца. Изменение кишечной микрофлоры, вызываемое антимикробными средствами, приводит к нарушению синтеза ими витамина К и, тем самым, потенцирует эффект антикоагулянтов непрямого действия.

Взаимодействие ЛС с компонентами пищи.

При приеме ЛС внутрь их взаимодействие с компонентами пищи происходит в основном на уровне всасывания. Может возникнуть замедление, ускорение и нарушение всасывания лекарственного препарата в кишечнике. Например, пища замедляет развитие анальгезирующего действия ненаркотических анальгетиков, эффектов блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов. Продукты, повышающие секрецию соляной кислоты в желудке (соки, напитки, содержащие кофеин) тормозят всасывание эритромицина и пенициллинов, а повышающие рН (молоко и молочные продукты) – всасывание клотримазола, кетоконазола.

Продукты, содержащие кальций (молоко, сыры, мороженое, йогурт), образуют с ЛС невсасывающие хелатные комплексы, угнетают всасывание тетрациклинов, ципрофлоксацина.

Животные жиры способствуют всасыванию теофиллина, углеводы – снижают.

Употребление продуктов, содержащих большое количество соли и антигипертензивных ЛС приводитк снижению эффективности последних. Продукты, содержащие калий (сухофрукты, абрикосы, бананы, апельсины), могут способствовать гиперкалиемии при применении спиронолактона, ингибиторов АПФ, антагонистов ангиотензиновых рецепторов.

Рекомендации по применению некоторых ЛС в зависимости от приема пищи.

Лекарственные средства, которые следует принимать натощак (за 1 час до еды или через 3 часа после еды): ампициллин, бисакодил, каптоприл, цефаклор, эритромицин, пенициллины, сукральфат, тетрациклины.

Лекарственные средства, которые следует принимать во время еды: ацетилсалициловая кислота, НПВС, глюкокортикоиды, гризеофульвин, интраконазол.

Лекарственные средства, которые следует принимать до еды (за 30 мин): пероральные гипогликемические средства.

Взаимодействие ЛС с компонентами табачного дыма.

Распространенность курения в России одна из самых высоких в мире. Табачный дым содержит более сотни химических соединений, способных изменять фармакокинетику и фармакодинамику некоторых ЛС, что необходимо учитывать при проведении фармакотерапии у пациентов, курящих табак. Наибольшее влияние на фармакокинетику оказывают полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) табачного дыма. ПАУ ускоряют метаболизм теофиллина, кофеина, пропранолола, некоторых психотропных препаратов и снижают их концентрацию в крови, ослабевает их действие. Никотин ослабляет гипотензивный и антиангинальный эффект β-блокаторов.

Взаимодействие ЛС с алкоголем.

Взаимодействие ЛС с алкоголем может привести к серьезным нежелательным лекарственным реакциям. Основной путь биотрансформации алкоголя – окисление его в печени с участием ферментов. Ряд ЛС (метронидазол, фуразолидон, цефалоспорины, клотримазол) угнетают активность этих ферментов, поэтому при приеме алкогольсодержащих напитков у пациентов развивается синдром, проявляющийся бурными вегетативными реакциями (покраснением лица, чувством жара, ознобом, ощущением стеснения в груди, затруднением дыхания, шумом в голове, сердцебиением). При проведении фармакотерапии перечисленными средствами следует предупредить больного о недопустимости приема напитков и лекарственных форм, содержащих алкоголь, в течение всего периода лечения и последующих 3 дней после его окончания.

Алкоголь также влияет на метаболизм ЛС. При однократном приеме в больших дозах алкоголь повышает концентрацию в крови варфарина и усиливает его антикоагулянтный эффект. Длительное применение алкоголя вызывает снижение в крови варфарина, андрогенных ЛС, анаболических стероидов, что приводит к ослаблению их эффектов и необходимости повышения дозы. На фоне хронического употребления алкоголя усиливается гепатотоксическое действие парацетамола.

Большое клиническое значение имеет усиление алкоголем угнетения ЦНС, вызываемое ЛС (наркотическими анальгетиками, антидепрессантами, барбитуратами, блокаторами Н1-гистаминорецептов, метоклопрамидом, нейролептиками, противосудорожными препаратами). Алкоголь потенцирует действие клофелина, нифедипина, β-адреноблокаторов, нитратов. При сочетании перечисленных препаратов, особенно клофелина с алкоголем, может развиться коллапс. Алкоголь потенцирует также действие ацетилсалициловой кислоты, клопидогреля, что может привести к развитию геморрагических осложнений.

Таким образом, знание основных механизмов взаимодействия ЛС, учет факторов риска опасных взаимодействий ЛС при проведении фармакотерапии, а также четко отлаженная система информирования о клинически значимых взаимодействиях ЛС позволяют повысить эффективность и безопасность проводимой фармакотерапии.

Тема 6: Клиническая фармакология антиангинальных средств

Angina pectoris (лат.) - это грудная жаба. Современное название этого заболевания - стенокардия. А препараты для ее лечения получили названия антиангинальные.

ИБС – заболевание, способное непосредственно вести к смерти или инвалидизации. В основе патогенеза - ишемия миокарда.

Главной причиной ИБС является атеросклеротическое поражение коронарных артерий с уменьшением их просвета или полной обтурацией, зависящее от возникновения дисбаланса между поступлением в субэндотелиальный слой холестерина (в основном в форме окисленных липопротеидов низкой плотности – ЛПНП) и удалением его оттуда с помощью ЛПВП. Окисленные ЛПНП (наряду с гипертонией) провоцируют вазоспазм и воспаление, дестабилизирующие бляшку. Клиника возникает, когда просвет коронарного сосуда перекрыт примерно на 70-80%.

Пути фармакологической коррекция ишемии могут быть следующими:

1. Снижение потребности миокарда в кислоте за счет:

1) снижения частоты сердечных сокращений;

2) снижения силы сокращения.

2. Снижение тонуса коронарных сосудов и, как следствие, усиление коронарного кровотока. Но большинство коронаролитиков вызывает “синдром обкрадывания”, то есть кровь из зоны ишемии оттекает в расширенные препаратом другие сосуды сердца, еще более обедняя ишемизированную зону кислородом и питательными веществами.

3. Улучшение реологических свойств крови и снижение риска тромбообразования.

4. Снижение прогрессирования атеросклероза и стабилизация существующих бляшек.

АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Основные классы применяемых на современном этапе антиангинальных средств следующие:

1. Нитраты;

2. b - адреноблокаторы;

3. Блокаторы кальциевых каналов;

4. Препараты, улучшающие микроциркуляцию крови и дезагрегаты.

Для лечения стабильной стенокардии (покоя и напряжения) - эти группы назначаются как в различных сочетаниях (1+2+3+4; 1+2+3; 2+3; 1+3 и т.д.), так и в качестве монотерапии при начальных стадиях заболевания. Охарактеризуем антиангинальные препараты.

1. НИТРАТЫ

Нитраты – классические антистенокардитические средства. Это, пожалуй, главные средства для терапии ИБС.

Фармакодинамика: венозная вазодилятация, в результате которой:

1) снимаются спазмы коронарных сосудов;

2) уменьшается нагрузка на миокард, т.к. кровь депонируется в расширенной венозной сети, и уменьшается возврат крови к сердцу.

Сосудорасширяющий эффект нитратов связан с высвобождением из исходной молекулы оксида азота, который вызывает расслабление гладкой мускулатуры сосудов, тормозит агрегацию тромбоцитов, их адгезию к сосудистой стенке.

Вследствие расширения венозных сосудов венозные вазодилататоры уменьшают преднагрузку, а артерий – постнагрузку на сердце, что в конечном итоге приводит к уменьшению наполнения левого желудочка в диастолу, снижается ударный объем, что вызывает уменьшение потребности миокарда в кислороде. Это способствует восстановлению баланса между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой.

У больных с резко увеличенным тонусом коронарных артерий нитраты способствуют его снижению. Мелкие коронарные артерии расширяются в большей степени, чем крупные, увеличивается коллатеральный кровоток.

Другие эффекты венозных вазодилататоров – расширение сосудов головного мозга и его оболочек, спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру внутренних органов (бронхов, мочевыводящих путей, матки, ЖКТ).

Выдающийся отечественный кардиолог Вотчал в 60-е годы обращался к своим больным: “Не терпите боль”.

Нитроглицерин – эталонный препарат. Таблетки нитроглицерина созданы для купирования приступов стенокардии. Их принимают под язык с интервалом рассасывания в 3-5 минут не только при первых признаках дискомфорта в области сердца, но и для профилактики ангинозной боли в ситуациях, которые, по опыту больного, могут ее спровоцировать (например, при выходе на морозную улицу).

Если последовательный прием 3 таблеток нитроглицерина (или 3 доз аэрозоля изосорбида динитрата) в течение 15-20 мин не купировал приступ, необходимо исключить инфаркт миокарда. Если нитраты принимать при температуре воздуха выше 24-26 С, все фармакологические эффекты усиливаются.

Принимая таблетку, надо прекратить физическую нагрузку, желательно сидеть с опущенными вниз ногами. Хранить в непроницаемых для света флаконах, не более 6 мес.

Следует помнить, что нитроглицерин обладает чрезвычайно коротким Т1/2, равным 5 мин., нироглицерин разрушается ферментными системами печени буквально при первом прохождении через нее. Поэтому созданы лекарственные формы нитроглицерина и изосорбида динитрата, из которых лекарственное вещество попадает в системный кровоток, минуя ЖКТ. В последние годы большое распространение получили трансдермальные формы нитроглицерина и изосорбида динитрата, так как лекарственное вещество из них в небольших количествах и стабильно поступает в кровь, минуя печень. Длительность действия мази с нитроглицерином равна 4-8 ч. Пластыри, содержащие нитроглицерин, всасываются стабильнее, оказывают более длительное действие (до 24 ч).

Для предупреждения приступов стенокардии назначают пролонгированные формы нитроглицерина.

Сустак, нитронг практически не используются, т.к. они короткодействующие, не контролируют приступы стенокардии в течение суток.

Производные изосорбида динитрата (нитросорбит, изокет, кардикет).

Нитросорбит 10-20 мг действует всего 3 часа, т.е. 6-8р в сут

Кардикет 20, 40, 60, 80, 120 мг (ретарды), макс сут доза – 240 мг, 2 раза в сутки.

Т.к. это нитроглицерин, возможны расширение вен черепа, головная боль, распирание. Поэтому лучше сочетать с циннаризином или стугероном.

Препараты изосорбида-5-мононитрата более эффективны:

мономак 20 и 40 мг, эфокс 10,20 мг 2 раза в сутки, эфокс-лонг 50 мг 1 раз в сут, моночинкве 10 мг 2 раза в сут в капс, по 40 и 50 мг 1 раз в сутки. Эти препараты могут работать и при плохом состоянии печени, т.к. они через нее не проходят.

Любые нитраты дают всего 5-6 нед, т.к. дальше развивается толерантность, эффекта нет. Надо делать перерыв. Для профилактики толерантности используют прерывистую схему дозирования (безнитратный период в плазме крови), например в 8ч утра и в 15 ч дня. 6-8 часовой безнитратный период предупреждает развитие толерантности.

Единственным отечественным препаратом, содержащим микросферы с постепенным высвобождением активного вещества, обеспечивающим длительный терапевтический эффект и отсутствие толерантности является оликард-40-ретард.

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9