Учебное пособие: Фармакология лекарственных веществ

СГ усиливают сердечный выброс, снижают активность САС и уменьшают секрецию ренина. Улучшая перфузию тканей, уменьшая венозный застой, преднагрузку, систолическое и диастолическое давление в полостях сердца, СГ способны перевести больного в лучший ФК. Смертность СГ не снижают, а при использовании на ранних стадиях СН могут, видимо, даже ее повысить, возможно за счет аритмогенного эффекта.

Основной препарат – дигоксин. Он быстро, спустя минуты, действует при в/в введении, хорошо всасывается из кишечника, что позволяет непосредственно переходить от парентерального введения к пероральному. Действует 3-4 дня. Традиционной считалась необходимость введения в организм «насыщающей» дозы (10-25 мкг/кг) обычно в течение 5-7 дней, а затем ее поддержание. Однако современные данные говорят о целесообразности применения более низких доз СГ (порядка 125-250 мг в сут). Риск токсичности при этом значительно снижается.

Применение дигоксина позволяет снизить число госпитализаций, улучшить состояние больных. Если больной СН лечится дигоксином, то при добавлении других групп лекарств отменять его не следует.

Другие СГ в мировой практике практически не применяют, но в нашей стране продолжают использовать препараты короткого действия строфантин, коргликон, которые вводят в/в. Не следует при этом пользоваться 20-40% раствором глюкозы – гликозиды окисляются.

Реакция на СГ весьма индивидуальна. У полных больных дигоксин рассчитывают на «должную» массу тела. На фоне почечной недостаточности дозу снижают. Неадекватное усиление двигательной активности, повышение потребления соли и воды снижают эффективность СГ. Эффективность и токсичность СГ усиливают препараты кальция, катехоламины, эуфиллин, резерпин, атропин, диуретики, ГКС.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ

Побочные реакции при лечении препаратами наперстянки описаны еще Витерингом. Большие дозы или слишком частый прием вызывает слабость, рвоту, диарею, головокружения, нечеткость зрительных восприятий, восприятие предметов в желтом или зеленом свете, урежение пульса до 35 в 1 минуту, холодный пот, судороги, потерю сознания. Если больному не будет своевременно оказана помощь, может наступить смерть. В нашей стране вводят унитиол, при аритмиях – дифенин или лидокаин.

Повторные назначения активированного угля, промывание желудка, солевое слабительное. Для ликвидации гиперкалиемии – инсулин с глюкозой. унитиол 5 мл – 5% 3-4 раза в день в/м, при аритмиях – лидокаин 100 мг, в/в. а затем 500 мг в/в кап, дифенин – 100 мг в/в каждые 5 минут до общей дозы 500 мг.

ИНГИБИТОРЫ АПФ.

Группа ИАПФ оказалась высокоэффективной при СН как у амбулаторных, так и у стационарных больных. ИАПФ считаются показанными всем больным СН, независимо от тяжести состояния. Препараты блокируют вызоконстрикцию, задержку жидкости. Уменьшается разрушение брадикинина, что тоже вносит вклад в вазодилатацию.

Большинство ИАПФ способны снижать гипертрофию миокарда, кардиальный фиброз. ИАПФ улучшают кровоток в работающих мышцах.

ИАПФ 1 поколения – каптоприл (капотен) считается «золотым стандартом» при СН. Недостаток: непродолжительное действие, нужно вводить 3-4 раза в день.

2 поколение – эналаприл – достаточно вводить 1-2 раза в сутки. Лизиноприл показан при сопутствующей печеночной недостаточности.

Действие остальных ИАПФ на СН меньше изучено.

Полное действие препаратов может развиться к 8-10 дню. У ряда больных СН эффект может развиться лишь спустя недели и месяцы. Даже когда видимого эффекта нет, препараты следует принимать неопределенно долго – риск смерти снижается. Начинают лечение с низких доз (эналаприл – 2,5 мг. Каптоприл – 6,25 мг – ¼ таб), постепенно повышая дозу до достижения эффекта. Резко обрывать лечение нельзя.

Препараты хорошо сочетаются с Д (гипотиазидом). При возникновении гипотонии в начале лечения снимают ограничения в потреблении соли, снижают дозы или отменяют Д. Обычно гипотония не рецидивирует.

Альтернативой ИАПФ при СН при их непереносимости могут быть сартаны, блокирующие АТ-рецепторы. Главное их преимущество - отсутствие кашля. Но эти препараты уступают ИАПФ и полноценной заменой не являются. Более успешно они применяются при АГ.

β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

Согласно современным представлениям, эта группа должна использоваться у всех больных СН при отсутствии противопоказаний. Сейчас получены достоверные данные, что при длительной терапии после первичного снижения сердечного выброса β-блокаторов могут вторично его увеличивать. На их фоне ниже риск аритмий. Они могут усиливать кардиопротективный эффект ИАПФ, рекомендуется при СН их комбинировать. По мнению экспертов, комбинация невысоких доз

β-блокаторов и ИАПФ лучше, чем монотерапия высокими дозами ИАПФ. β-блокаторы снижают тахикардию, необходимость в госпитализации, улучшают прогноз жизни. Карведилол, бисопролол, метопролол продемонстрировали четкий жизнеспасающий эффект у больных как с тяжелой СН, так и на ее начальных стадиях.

Начинают лечение с малых доз – 5-10 мг в сут, постепенно повышая их в течение 4-6 недель. Улучшение состояния больных отмечается через 2-3 месяца. При этом лечение β-блокаторами рекомендуется проводить «неопределенно долго».

ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ ВАЗОДИЛАТАТОРЫ

Венозные вазодилататоры расширяют емкостные сосуды, усиливают депонирование крови, снижают венозный возврат, уменьшают перерастяжение сердца в диастоле, т.е. снижают преднагрузку.

У здоровых людей нитраты могут снизить сердечный выброс, но на фоне снижения функции левого желудочка – повышают его.

Изолированное использование вазодилататоров совершенно определенно не рекомендуется, т.к. повышает смертность. При сочетании СН с ИБС нитраты используют как антиишемические средства.

НЕГЛИКОЗИДНЫЕ ИНОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Обычно используют при острой СН (кардиогенный шок) при неэффективности других средств.

Дофамин и добутамин усиливают сердечный выброс за счет стимуляции дофаминовых рецепторов в миокарде. В отличие от норадреналина, они не повышают периферического сопротивления и даже могут расширять сосуды. В меньшей степени вызывают тахикардию. Дофамин вводят со скоростью от 20 до 150 мкг/мин, растворив 50 мг в 250 мл 5% р-ра глюкозы.

Более мощный норадреналин, стимулируя миокард, одновременно повышает периферическое сопротивление.

Подводя итог, следует подчеркнуть, что, как и при других вариантах кардиологической патологии, при СН выбор препаратов важен, но не менее важны дисциплина, регулярность лечения, тщательный подбор доз, своевременная реакция на все изменения в состоянии больного.

АЛГОРИТМ-СХЕМА ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

1. При начальной стадии ХСН:

I калий - сберегающий диуретик (верошпирон, триампур),

либо

II блокатор РАС (каптоприл, налоприл)

оценка эффекта через 5-7 дней, при “-” эффекте

комбинация I + II

“-” эффект терапии

III препарат - диуретик (салуретик или еще один тиазидовый)

“-” эффект терапии

IV препарат - вазодилятатор (антагонист ионов кальция, пролонгированный нитрат, µ-адреноблокатор, b-адреноблокатор при тахикардии.

“-” эффект терапии.

V препарат - сердечный гликозид. Длительность приема препаратов определяется достижением снижения функционального класса, затем назначаются поддерживающие дозы.

2. При далеко зашедшей СН лечение проводится по аналогичной схеме, но критерием активности терапии служит суточный диурез, который должен в 1,5 раза превышать количество выпитой жидкости при потере веса не более 1 кг в сутки. Затем назначается поддерживающая терапия.

Необходимо довести до сведения больных сердечной недостаточностью, что им обязательно соблюдение диеты с исключением или ограничением количества поваренной соли до 2-3 грамм в сутки. Нельзя употреблять кофе, крепкий чай, алкоголь.

Тема №9: Клиническая фармакология лекарственных средств для лечения бронхообструктивного синдрома

Синдром бронхиальной обструкции встречается при многих заболеваниях (аллергозы, эндокринные нарушения, интоксикации с преимущественным поражением легких, опухоли и т.д.). Вместе с тем, наиболее частыми причинами СБО является бронхиальная астма (БА) и ХОБЛ. Клинико-фармакологгический подход к лечению этих состояний не идентичен, поскольку в патогенезе имеются как общие черты, так и существенные различия.

По современным представлениям, БА – Ig E-опосредованное воспалительное заболевание бронхов, протекающее с обструкцией дыхательных путей, с активацией тучных клеток, эозинофилов, Т-лимфоцитов и высвобождением медиаторов: гистамина, лейкотриенов, брадикинина и т.д. При этом гиперчувствительность воздухоносных путей к аллергенам обычно связана с воспалительными изменениями, а степень проходимости бронхов может существенно меняться даже на протяжении дня, в том числе под влиянием лекарственных препаратов.

В случае ХОБЛ (воспалительный процесс, связанный с многолетним курением) играет роль развивающаяся эмфизема и перибронхиальный фиброз. В дыхательных путях преобладают нейтрофилы, выделяющие протеазы, способствующие деструкции стенок альвеол и мелких бронхов. Нарушения проходимости бронхов стабильны и поддаются лекарственным влияниям значительно хуже, чем при БА.

В основе нарушения проходимости бронхов для воздуха лежат несколько патофизиологических механизмов:

1. Собственно спазм бронхиальной мускулатуры. Бронхоконстрикция связана с активностью парасимпатической нервной системы, представленной блуждающим нервом. Противоположное действие оказывает симпатическая нервная система.

2. Отек слизистой бронхов. Возникает легко в связи с наличием там большого количества тучных клеток, при дегрануляции выделяющих гистамин, который вызывает расширение сосудов, повышение их проницаемости.

3. Повышенная продукция вязкого секрета с недостаточностью его отхождения (снижение мукоцилиарного клиренса). Активация парасимпатической системы вызывает усиление секреции бронхиальных желез (при отравлении парасимпатомиметиками это ведет к бронохоррее), адренергические импульсы снижают секрецию. Важную роль играет упомянутое повреждение и слущивание клеток цилиарного эпителия (с нарушением их функции).

4. Экспираторный коллапс мелких бронхов со снижением их эластичности. Это имеет значение при БА и, видимо, в большей степени — при ХОБЛ.

Профилактика СБО включает элиминацию провоцирующих факторов, в частности, клещей домашней пыли, шерсти животных и т. п., деаллергизацию больного. Необходимо исключить курение, в том числе — пассивное.

Необходимо исключить или ограничить строгими показаниями лекарства, способствующие возникновению СБО: это — β-адреноблокаторы (особенно неселективные), в том числе используемые в офтальмологии при глаукоме, парасимпатомиметики (пилокарпин, прозерин, резерпин, морфин, амиодарон), НПВС, местные анестетики, мощные диуретики в высоких дозах, препараты белковой природы, в частности, ферменты в качестве муколитиков, Н2-гистаминоблокаторы.

Важным является адекватный выбор антибактериальных средств. По степени риска провоцирования бронхоспазма на первом месте стоят пенициллины (причем риск для новых препаратов не намного ниже, чем для старых), затем цефалоспорины и сульфаниламиды, тетрациклины, затем макролиды (для рокситромицина описано даже снижение реактивности бронхов), фторхинолоны. Разумеется, в первую очередь, выбор препарата при бактериальных осложнениях зависит от характера инфекционного процесса и чувствительности микрофлоры к антибиотикам.

Собственно средства для борьбы с СБО можно разделить на препараты исключительно профилактического действия (используются для предупреждения приступов БА) и препараты, способные снять бронхоспазм.

В оценке эффективности любого из препаратов существенную роль играют спирографические показатели: объем форсированного выдоха за первую секунду — ОФВ-1, а также пиковая объемная скорость — последнюю легко измерить (в том числе и самому больному) с помощью достаточно простого прибора — пикфлоуметра. Не следует забывать, что при БА затруднен именно выдох. Пикфлоуметрия позволяет мониторировать прием лекарств при БА.

ПРЕПАРАТЫ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ

За рубежом их еще называют «контролирующими» препаратами. Основной областью их применения является БА. Больные ХОБЛ отвечают на их применение существенно хуже, что может явиться дифференциально-диагностическим критерием.

Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС)

Являются основной группой препаратов для профилактики приступов БА.

Главное преимущество — мощное местное противовоспалительное действие без выраженных системных эффектов. Как любые ГКС, действуют на ранних стадиях воспаления, нарушая выработку его медиаторов (арахидоновой кислоты, интерлейкинов, кооперацию Т- и В-лимфоцитов). Препараты стабилизируют мембраны тучных клеток, тормозят выход медиаторов из лейкоцитов, оказывают мощный противовоспалительный, противоотечный эффект, улучшают мукоцилиарный клиренс, восстанавливают чувствительность β-адренорецепторов к катехоламинам. Снижают гиперактивность бронхов, подавляют эозинофилию. Могут применяться на достаточно ранних стадиях болезни. Их можно использовать для купирования синдрома отмены системных ГКС.

Первым препаратом явился беклометазон дипропионат (бекотид, бекломет, альдецин и др.). Обычная доза беклометазона — 400—800 мкг в сутки в 4, реже — в 2 приема (1 вдох — 50 мкг). Считают, что по эффективности это соответствует примерно 15 мг преднизолона. У детей — 100—600 мкг. При нетяжелом течении БА возможно либо длительное введение сравнительно низких доз (может вызвать ремиссию на 5 и более лет), либо кратковременное — высоких. Длительное введение высоких доз проводят при более тяжелом течении. В этом случае можно применять препарат беклокорт с повышенной дозой (200 мкг в 1 вдохе) беклометазона. При применении очень высоких доз ИГКС пропорционального роста эффекта не наблюдают.

Побочные эффекты возникают редко (обычно, если суточная доза превышает 1200 мкг) и в основном носят местный характер: ротоглоточный кандидоз, чаще у пожилых (в этом случае назначают сублингвально нистатин 4 раза в день, возможно полоскание препаратами типа хлоргексидина), дисфония, видимо, за счет стероидной миопатии гортани (снизить дозу, уменьшить речевую нагрузку), кашель и раздражение слизистой дыхательных путей.

У беклометазона имеется ряд более новых аналогов:

Будесонид (пульмикорт, бенакорт) — примерно в 2—3 аза активнее беклометазона, хорошо проникает в клетки; это препарат пролонгированного действия. Будесонид — наиболее липофильный ИГКС, что повышает его задержку в слизистой бронхов. При введении с помощью небулайзера препарат может улучшить ситуацию при остром ларинготрахеобронхите у детей (ложный круп), также сопровождающемся симптомами удушья.

Минимальное системное всасывание отмечают для флутиказона пропионата (фликсотид). Мощный препарат. В связи с относительной безопасностью можно назначать до 2000 мкг в день, может быть эффективен при более тяжелом течении БА.

Первоначально назначают средние дозы, которые затем можно уменьшить или повысить, однако современная тенденция — к начальному лечению высокими (эффективными) дозами ИГКС с последующим снижением до поддерживающих. Снижают дозы на 25—50% после трех месяцев стабильного состояния больного.

ИГКС приступ астмы не снимают, не эффективны при астматическом статусе. В случае отсутствия эффекта больного начинают лечить системными ГКС по общим правилам.

Стабилизаторы мембран тучных клеток

В педиатрической практике на ранних этапах БА используют: кромолин-натрий (интал) и недокромил-натрий (тайлед) — последний в эксперименте в 6—10 раз более эффективен, дольше действует, а главное — эффект проявляется значительно быстрее (обычно на первой неделе). Препараты препятствуют разрушению тучных клеток. Соответственно блокируется выход внутриклеточного содержимого тучных клеток, в первую очередь, гистамина, а также ацетилхолина, брадикинина, лейкотриенов. Подавляются и медиаторы других воспалительных клеток (эозинофилов, нейтрофилов), что усиливает противовоспалительный эффект. Их применение позволяет снизить дозы ГКО.

Эффект от препаратов достигается примерно в 60% случаев, полностью проявляется через 4—8 недель приема (у недокромила, как ранее упомянуто — быстрее). Толерантность к ним в процессе лечения обычно отсутствует. Вводят ингаляционно.

Для предварительного «раскрытия» воздухоносных путей больным могут назначаться β-адреномиметики. Имеются комплексные препараты: дитэк, содержащий интал и фенотерол (беротек), интал-плюс (интал и сальбутамол). В этих сочетаниях β-адреномиметики находятся в сниженных дозах (в дитэке, в частности, всего 50 мкг фенотерола), но общий противовоспалительный эффект даже повышается, а переносимость улучшается. Для эффекта важна правильная техника ингаляции, вид ингалятора (более эффективны — порошковые), у детей — применение спейсеров. Препараты в целом малотоксичны. Побочные эффекты зависят в основном от раздражающего действия ингалируемого порошка на верхние дыхательные пути (особенно при низком качестве, отсыревании в капсуле). Изредка встречаются анафилактические реакции, иногда — миозит, васкулит, эзофагит, нарушение функции почек. В связи с меньшей, в сравнении с ИГКС, эффективностью, эта группа отходит на второй план.

Для введения внутрь имеется препарат кетотифен (задитен) — антагонист фактора активации тромбоцитов, лейкотриенов, снижает их действие на дыхательные пути. У некоторых больных кетотифен активнее интала, у других — наоборот. Вводят по 1 мг 2 раза в день, детям — 0,02 мг/кг. У беременных препарат нежелателен, описаны случаи замедленного умственного развития ребенка. Повышает аппетит. В основные алгоритмы лечения БА не входит, может использоваться при аллергическом рините (см. ниже). Все эти препараты используют при нетяжелой астме для профилактики ее утяжеления.

ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И КУПИРОВАНИЯ СБО

За рубежом их называют препаратами, облегчающими состояние. Отличаются друг от друга по механизму действия, мощности и длительности эффекта.

Хронологически первыми в этой группе препаратов начали применять М-холинолитики. Блокируя М-холинорецепторы, препятствуют бронхоспазмирующему влиянию ацетилхолина. При этом системные М-холинолитики — атропин и его аналоги — применяют очень ограниченно из-за невысокой эффективности и, главное, многочисленных хорошо известных побочных эффектов (тахикардия, атония кишечника, мочевого пузыря, обострение течения глаукомы, аденомы простаты, нарушения зрения и др.). Поэтому сейчас в основном используют селективные ингаляционные препараты для топического применения.

Селективность подразумевает эффективную блокаду Мгхолинорецепторов, находящихся в бронхах. В большей степени эта группа применяется при ХОБЛ, значительно скромнее ее место при БА.

Ипратропия бромид (атровент) являлся долгие годы основным реально применяемым препаратом. Аналоги — ипратропия йодид (тровентол). Ингаляционные М-холинолитики действуют селективно и практически лишены системных побочных эффектов. При БА они слабее β-адреномиметиков, но лучше действуют при ХОБЛ с сопутствующей эмфиземой легких. При средней и тяжелой степени ХОБЛ их рекомендуется применять постоянно. При этом основное преимущество атровента перед β-адреномиметиками — весьма низкая токсичность, в связи с чем многие клиницисты считают его препаратом первого выбора при этой патологии, в частности, у пожилых больных. Могут давать легкое ощущение горечи во рту. Используют обычно по 1—2 вдоха 3—4 раза в день.

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9